haihongyuan.com
海量文库 文档专家
全站搜索:
您现在的位置:首页 > 初中教育 > 初中作文初中作文

中考支招:满分作文临场应试技巧18招

发布时间:2014-02-22 19:24:06  

Chapter 4. 药物的构效关系(SAR)
星战风暴 http://www.yikuang.net

Structure-Activity Relationships

本章目录 I. 药物的作用靶点(Targets) II. 药物结构 III. 药物-靶标的分子识别和相互作用 IV. 定量构效关系

I. 药物的作用靶点(Targets)
受体(Receptors):配体结合区+产生功能的效应区,受体、传感分子、靶标 统称为信号转导通路(signal transduction pathway)

酶(Enzymes): 离子通道(Ion Channels) 转运蛋白 核酸(Nucleic Acids) 免疫系统(Immune System)

基因(Gene)

受体(Receptors)
对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子 生物活性物质包括: 内源性物质—神经递质、激素、抗原、抗体 外源性物质—药物、毒物 受体有亚型(isomers) 药物是受体的配体,分: 1. 激动剂(Agonist),对受体有亲和力,有内在活性,与受体结合产生效应

2. 拮抗剂(antagonist),对受体有亲和力,无内在活性,与受体结合不激活受体

受体包括(图3-1):

1. 配体门控直接作用的离子通道受体,药物配体对受体直接作用
2. GPCR (G protein coupled receptor) 3. 蛋白-激酶型受体 4. 细胞核激素受体 转 导 机 制

1. Direct ligand-gated ion channel receptor: 跨膜蛋白,4~5个跨膜a螺旋(20~25 AA)。药物与跨膜蛋白结合,影响通道的开关,信号转化为细胞膜电位变化, 或离子浓度改变。如烟碱样乙酰胆碱受体,GABAA受体,谷氨酸受体,5-羟色 胺受体,甘氨酸受体
H3C N H3C
+

O O

CH3

O H2N OH
g-aminobutyric acid (GABA)
H N

CH3

Acetylcholine
OH O NH2

HO
HO O

NH2

glutamic acid

5-hydroxy tryptamine (5-HT)

2. GPCR: (占药物靶点40%~60% )
G-Protein: heterotrimer (a/b/g), 结合GTP GPCR: 跨膜蛋白,N端膜外,7个a helix(20~25 AA each) 围成疏水腔穴,配体结 合位点 激动GPCR的配体:内源性胺,阿片生物碱,类花生酸,脂质信号分子,肽类, 蛋白配体 效应分子:酶、选择性Ca2+, K+通道 图3-2, 3-3

作用于GPCR的药物:b-肾上腺能受体、组胺H1受体、组胺H2受体、阿片m受体、 5-HT3受体、多巴胺D2受体 (表3-2)

3.Tyrosine protein kinase receptor: 将细胞膜内的效应蛋白磷酸化,底物位点是
tyrosine residue, 包括insuline, cytokine, EGFR,PDGFR,VEGFR,Bcr-abl kinase

跨膜蛋白,400~700AA,胞外结构域同源性较低,胞内序列保守,膜附近是ATP
结合位点,ATP磷酸化蛋白的tyrosine。受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录 和表达,是抗癌药物的重要靶标(表3-3)
O H3C N N N NH CH3 N NH N

F O NH N O CH3 F

F

Imatinib (Glivec by Novartis for 10 cancers eg. CML, GISTs ), targeting Bcr-Abl kinase

Leflonomide for RA, psoriatic arthritis, targeting PDGFR, F=80% t1/2=2 weeks

4. Nuclear hormone receptor: 调控DNA转录,包括甾类激素(雌激素、孕激素

、 雄激素、皮质激素)、甲状腺素、维生素D3、维生素A等受体。(表3-4)

酶(Enzymes)
药物酶靶:人体内固有的酶/侵入体内病原体的酶系
药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点,1/3 药物是酶 抑制剂。

抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。Isozyme结构类似,催化相同的反应,但反
应底物和产物不同。特异性抑制剂,避免off-target副作用
H N H3C N O N O S
O CH3 N N NH HO O HO O NH2 N N N NH2

CH3

O CH3 CH3

Omeprezole: targeting H+/K+ ATPase, Reversible inhibitor

Methotrexate: targeting DHFR for cancer, abortion etc. 1000X vs folate, almost irreversible

离子通道(Ion channels)
Ca2+, K+, Na+, Cl-通道

其它靶点
?转运蛋白:去甲肾上腺素摄取蛋白、5-HT重摄取蛋白、神经末梢胆碱转运蛋白、 P-糖蛋白 ?核酸:DNA, RNA ?免疫系统:

骨髓、淋巴结、脾、扁桃体、各种淋巴细胞。机体的正常免疫反应是消除入侵微
生物和自身稳定的重要机制; 免疫增强:疫苗、丙种球蛋白、干扰素; 免疫抑制:环孢素 ?基因遗传密码

正常基因或其它有功能的基因导入体内表达而获得疗效,基因治疗,人胰岛素、
人生长素、乙肝疫苗

II. 药物结构
结构非特异性药物(麻醉剂等) 结构特异性药物(大多数药物) ? ? ? 活性不取决于热力学性质 有相同的结构特征 化学结构稍加改变,极大的改变 特异性(specificity) 特异性极高(如尿嘧啶,氟脲嘧啶),中等 (磺胺类),很低(抗过敏药) 现代药物一般要求特异性>30~100,即药物 与靶标和非靶标的亲和力差异要30X以上 受体的特异性决定药物的特异性,药效的影 响因素:药物理化性质,与受体的相互作用
CH3 HO NH CH3 HO NH CH3

生理活性

OH OH OH

OH

Adrenaline: 升血压

Isoproterenol: 支气管扩张药

小分子药物结构解析

General structure elucidation procedure:

1. Determine molecular formula by MS
2. Degree of Unsaturation = [2 + (2 x #Carbons) + #Nitrogens #Hydrogens - #Halogens]/2 3. Acquire 1H, HSQC and HMBC, write down chemical shifts and build connectivity 4. Acquire 1D TOCSY & NOESY to resolve ambiguity 5. Draw a tentative structure and check consistency with spectra

Note: the presence of peaks can be proof of nuclear and its connectivity the absence of peaks can NOT be proof of no connectivity!

2nI+1 Rule:

I=1/2 for 1H, 19F, 13C and 15N; I=1 for 2H;

n: number of vicinal protons

General rule: the closer to N (O), the bigger (even bigger) chemical shifts

Karplus-Conroy Eq. 3JHH = a cos2f - 0.28 (a =10 if f<90; a=15 if f >90) Martin Karplus: 2013 Nobel laureate. (CHARMM, 量子力学和经典力学结合计算生 物学问题)

Average JCH is around 146 Hz, as is normally used in 13C-1H HSQC

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Correlation Normally detect 2J or 3J (ca

. 3Hz) Do not confuse with HMQC (heteronuclear multiple quantum correlation, similar to HSQC)

HMBC without 1J suppression

For small molecule, the splitted 1J correlation can be intuitive to identify HSQC peaks Less s/n compared with HSQC May need to adjust the long range J coupling

1H-1H

Correlation

Through Bond
R

COSY:

3J 1H-1H
H

R H
H R R R H

(Correlation Spectroscopy) TOCSY Connectivity (Total Correlation Spectroscopy) more useful)
R

R H

R

H
H

R H

O O NH S O N O

NH

Through Space
NOESY(Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) ROESY(Rotating frame Overhauser Effect Spectroscopy) Detect spatial correlation up to 5?

Typical TOCSY

Selection of NOESY and ROESY

~600

~1200

NOESY Spectrum

III. 药物-靶标的分子识别和相互作用
分子识别(Molecular recognition): 本质为物理、化学的互补性。大多为非共价作用
(共价作用不可逆,毒性) 相互作用类型(表4-4):电性作用,疏水作用,立体作用 Ion-ion interaction:E?1/r, 长程作用,-5~-10kcal/mol ion-dipole interaction: E ?1/r2,-1~-7kcal/mol Dipole-dipole interaction: E ?1/r3, -1~-7kcal/mol Hydrogen-bond: -1~-7kcal/mol; N-H…O键长2.8~3.2A; 方向性:N-H…O=C键角, N-H…O为150~180o; C=O…H为100~180o hydrogen bond donor; hydrogen bond acceptor Chelation: 常见五元/六元螯合环,或含硫四元环。螯合剂可解重金属中毒(普鲁士蓝 解铊中毒)

熵变:结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小,更有利(RO5)

药效团(pharmacophore)
Ehrlich最早提出,产生特定药理作用所必需的物理化学特征及其空间分布。抽象概念, 特定原子的特定空间位置。 与药物活性有关的三维图像集合,具有相似的三维结构(构象、空间排列、空间距离) 与相同受体有相同的作用部位,产生相同作用

Feature: 氢键给体,氢键接受体,正电荷中心,负电荷中心,疏水中心,芳环质心 各个特征之间的距离和取向(氢键和芳环平面) 从一组活性化合物(>10)中总结提炼出:刚性(半刚性,或晶体结构)?结构叠 合,共有的药效团特征存在于叠合的结构中(HTS,FBDD的苗头化合物)?生成 模型?检验模型

药物由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团,在发现活性 分子的基础上的骨架变换

优势结构(privileged structure)
O H3C CH3 N N
H3C CH3
N CH3

CH3 CH3

苯并螺环
H3C N H CH3

甾类steroide
CH3

1'-methyl-2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidine]

苯并氮卓benzepine 药效团设定标准:

苯基二氢吡啶pyridine

1. # features, >=3 and <=6
CH3

NH

NH

2. >=1 rings 3. <=2 COOH

H3C

NH2

H2N

NH2

脒amidine

胍carbamidine

4. Normal features:-NH2,-CONH2,-OH, -C=O, -SO2-, -SO2NH2, -COOH, HCONH2-, -COOH N

O H2N NH2

H N

S N H3C N

S

CH3

吡咯pyrrole

脲carbamide

吲哚indole

噻唑thiazole

基团变化与活性
?

碱性/酸性基团:-SO3H, -PO3H2, -COOH溶解度增加,不易穿越细胞膜; 碱性基团 有胺,脒,胍,含氮杂环 ? ? ? 酰基:可能参与机体/病原体的酰化反应 烷基:溶解度,分配,离解性,氧化还原,代谢等。甲基:脂/水溶性增加 卤素:F连接于分子易代谢的部位。CF3体积与Cl接近,活性不同。Cl增加分子

脂溶性、位阻作用和吸电子性的代谢稳定。Cl/Br一般在芳香环上,脂肪链上可
离去成为亲电试剂;I较少。 ? 羟基:改变物理性质,改变活性的特异性。可形成氢键,可转化为醌参与氧化

磷酸化
? 巯基/二硫基:较少应用。巯基亲核性强,发生michael addition。二硫基见环肽 药物

?
?

醚基/硫醚基:形成氢键。
硝基:化疗,酶促还原为氨基。降低溶解度,pKa, 增加脂溶性,偶极矩,t1/2。

药效构型
药物与受体结合时,立体结构与受体的互补性越好,活性越强。 ? ? ? 空间距离 构型 构象

雌二醇,雌激素受体

E-己烯雌酚 仅E构型有效

Z-己烯雌酚

药效构象
构象异构体:同一个分子内各原子和集团的空间位置不同 Conformation: Preferential / Pharmacophoric

受体与酶的作用部位有立体专一性
被受体识别并与受体结构互补的构象产生活性

反式 优势构象,也是药效构象

扭曲式

以靶标蛋白为给定三维坐标系下:
HO OH
HO HO HO OH HO

H H

H H NH2

儿茶酚环沿 蓝轴旋转 90o

OH

NH2 NH2

儿茶酚环沿 蓝轴旋转 180o
NH2

反式a 儿茶酚环垂直于 C-C-N构成的平面 优势构象
HO

反式b 儿茶酚环与 C-C-N共平面 药效构象

反式b-A

反式b-B 药效构象

OH
OH

合成两个半刚 性类似物证明 活性构象

HO

NH2

NH2

反式b-A 的构象等效物 活性低

反式b-B 的构象等效物 活性高

毒性基团
1. 亲电性基团:具有化学反应性,如b-卤代乙胺,磺酰脂,环氧乙烷,乙烯亚胺, a,b-不饱和酮/酯,可用作化疗,不可用于药效药物,可与人体正常的酶/核酸/ 蛋白发生共价结合,例如亲核取代,迈克尔加成等。 2. 代谢诱导生成毒性基团(表5-2):可引起染色体突变(诱导细胞分化的药物 可能致畸,维甲类)、肝毒性、心脏毒性(抑制hERG?心律失常,心脏猝死)
F
H3C CH3 CH3 CH3

CH3

HO

O

N N NH N O CH3

Retinoic acid, 治疗早幼粒白血 病/牛皮癣,致胎鼠畸形发育

Astermizole, 治疗过敏性鼻炎, 后发现抑制hERG K+ ion channel, 1999停用

IV. 定量构效关系
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) 研究化合物的活性与其结构特征的关系,用数理统计方法研究活性与结构的量变规律 2D QSAR (1960s): 不能研究与受体3D空间作用的情况,不能研究构象与构型的问题 ? ? ? Hansch-藤田稔夫(物化参数线形加和) Free-Wilson(取代基的活性贡献+母体

化合物的生物活性) Kier(分子连接性)

3D QSAR (1988s): 以药物和受体的三维结构特征为基础,反映药物分子与受体作用的 能量变化和构象(计算机辅助药物设计)

?
? ?

Hopfinger 分子形状分析
Crippen: distance geometry Cramer: Comparative molecular field analysis, CoMFA

基本要求:了解基本原理

Hansch-藤田分析
Hammett方程中的取 代基电性常数

lg 1 / C ? a(lg P) 2 ? b lg P ? c? ? dE0 ? e
IC50, EC50, LD50
取代基的疏水性 Taft’s steric constant

1. 从先导化合物出发,设计选择首批化合物并合成

2. 定量测定化合物的活性in vivo /in vitro
3. 测算化合物的物理化学参数/取代基常熟 4. 回归法得到Hansch-藤田方程

5. 解释作用机制,预测新化合物活性,指导设计下一轮化合物的合成

某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性
Groups F Cl Br I CF3 SCF3 COCH3 CHO COOCH3 CH=CHNO2 OH SH NH2 ?m 0.34 0.37 0.39 0.35 0.43 0.49 0.31 0.36 0.32 0.32 0.12 0.25 -0.16 ? 0.14 0.71 0.86 1.12 0.88 1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11 -0.67 0.39 -1.23 Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16

0.69 0.17 0.63


网站首页网站地图 站长统计
All rights reserved Powered by 海文库
copyright ©right 2010-2011。
文档资料库内容来自网络,如有侵犯请联系客服。zhit326@126.com