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创造从未有过的的生命

发布时间:2013-12-25 16:48:11  

创造从未有过的的生命

上世纪70年代那会儿,你早上打开一盒麦片,或许会掉出来一个硬纸板做的圆盘。这是个密码盘,9~12岁的密码师可以用它来编写属于自己的密码。这种密码盘由一大一小两张圆盘组成,圆心处被钉在一起,可以绕着同一个轴转。外面的盘上写着字母,里面的则画有箭头。如果把箭头对准一个字母,里面小盘上就会有打开一个小窗口,露出另外一个字母。你可以用这些字母组成一句话,外人(尤其是你的父母)看来则是天书。要弄清这句话说了什么,唯一的方法是借助另一盒麦片里的密码盘来破译——当然,是同一品牌的另一盒麦片。 每次我在生物教科书上看见这个,都会想起那时候的密码盘:

这里画的也是个转盘,但并不是用来编写“带上变形金刚玩具到后院见我”这样的口信。这个转盘就在我们的身体里、在我们30万亿个细胞里,它令细胞能将储存在DNA里的指令翻译为构成我们机体的物质。地球上的每一种生物体内都能找到几乎一模一样的密码,可以说,这就是生命的密码。

遗传密码不同于生物体特定的基因序列,后面这个概念大家可是要熟悉得多。例如大猩猩的基因组,它存储在大猩猩的DNA里,由一连串叫做碱基的化学单元构成,碱基就像书里的字母。大猩猩的这本“书”里一共有30.4亿个“字母”组成的

2.1万个基因(单词)。

为了将大猩猩的基因翻译成相应的蛋白质——是蛋白质构成了大猩猩的身体并且行使各项身体机能——大猩猩的细胞遵循一套规则,这套规则就是遗传密码。基因序列是一本书,必须靠遗传密码解读;没有了遗传密码,就好像阅读象形文字却没有罗塞塔石碑。

科学家在上世纪60年代的时候破译了遗传密码,遗传密码和DNA的双螺旋结构一起并称现代生物学的两大发现。掌握了遗传密码,科学家就能用新的基因制造生物体,从而开启了生物技术的新时代。

半个世纪以后,遗传密码仍然令科学家为之着迷。他们持续争论遗传密码是如何演化的、为什么没有出现很多种密码。他们重编码细胞,构建出自然中不存在的新蛋白质种类,并以此为基础研发新的药物。

这类研究不仅仅包括我们平常在新闻里听到的那些生物技术进展,比如测序基因或微调蛋白质功能,还延伸到更远。它改变了DNA在生物学上的涵义。通过对生命进行重编码,科学家最终可能制造出与过去40亿年来在地球上生活的生物有着本质区别的新生物体——实验室里创生的异形生命。

一塌糊涂的谜团

当克里克和沃森在1953年发表DNA的结构时,可谓一举解开了生命的众多奥秘。前几代的科学家一直不明白遗传的化学机制,而DNA提供了一个精练的答案。DNA由两条骨架组成,骨架上面排列着一系列的碱基。DNA只用4种碱基——缩记为A、C、G和T——制造生命全部的多样性。碱基的一种组合方式给了我们大猩猩,另一种则是向日葵。

虽然做出了这一重大发现,但克里克和沃森完全不知道细胞是如何使用DNA构建蛋白质的。最难理解的一点是蛋白质的化学基础和基因完全不同。DNA由碱基构成,而蛋白质却是由20种不同的氨基酸搭建成的长链构成。

俄罗斯籍科学家乔治·伽莫夫(George Gamow)看了沃森和克里克的论文后,他立即意识到这个难题是一个密码学问题。DNA里含有一个由4个字母组成的消息。蛋白质也是序列,但这些序列由另一个字母表的20个字母组成。通过某种方式,这个4位数的系统存储了制造我们体内所有蛋白质的信息,从肌肉到神经递质再到消化酶。伽莫夫后来写道,“于是问题就成了怎样让四位数的号码转换成这些?单词?。”

伽莫夫像十年前破解纳粹德国恩尼格玛机的英国密码破译员那样解决这个问题。他没有进行生物实验,而是依靠逻辑。在没有确凿证据的情况下,伽莫夫提出氨基酸掉进DNA分子的洞里时形成了蛋白质。下面是伽莫夫的构想(圆圈代表缠绕DNA双螺旋的碱基,菱形则是用于形成氨基酸的孔):

伽莫夫提出,一种氨基酸只能通过某一种碱基组合之间形成的孔。他算出DNA上的碱基可以形成20种不同的孔,正好符合20种不同的氨基酸。这结果不可能是个巧合吧,伽莫夫表示。

虽然伽莫夫的答案干净漂亮,但它完全是错误的。科学家最终找出了正确的答案,可惜它繁冗得几近笨拙:细胞先制作一条单链的复制基因,叫做信使RNA。被称为核糖体的分子工厂拿过这条信使RNA,读取其上的序列,再抓取细胞周围游离的氨基酸,制造DNA指定的蛋白质。每制造一个氨基酸,核糖体要一次性读取3个碱基,这三个碱基就被称为一个密码子。

再来看看遗传密码的转盘。从内向外,这上面画出了遗传密码中的所有密码子。例如,GUA编码缬氨酸。最令人意想不到的是,不止一个密码子可以编码相同的氨基酸。GUA可以编码缬氨酸,GUC、GUG和GUU也能编码缬氨酸。其他氨基酸或被3个密码子编码,或被2个密码子编码。只有少数氨基酸被单一的密码子编码。这离开伽莫夫设想的一一对应可是差远了。真正的遗传密码看起来一塌糊涂。

要是我买了一个这样转的麦片密码盘,绝对会写信给商家要求退款。 一套密码统领万物

为了破解遗传密码,科学家开始了对肠道细菌大肠杆菌的研究。他们之所以选择研究这一特定的微生物,是因为前几代的科学家已经研究过大肠杆菌,积累了大量剖析其生化机制的工具。在科学家解开大肠杆菌的遗传密码后,他们又立即开始研究其他的物种。一例接一例,科学家总是能够找到完全相同的古怪系统。 自从发现遗传密码以来,科学家一直想知道为什么我们最终得到的是这一普遍的松散遗传方式。有的研究人员认为这表面上的松散实际上是耐用性的体现——自然选择青睐这种遗传密码,因为它比之前的版本更有抗性。通过使用一个以上的密码子对应一个氨基酸,生物体能保护自己不受有害突变的影响。

如果GUC突变成GUU,我们的细胞并不会切换成别的氨基酸,从而制造出有缺陷的蛋白质。细胞在两种情况下都会选择缬氨酸。在一项研究中,研究人员创建了大量随机的遗传代码以衡量它们对突变的耐受度,并排列座次。真正的遗传代码排在所有可能代码的最顶端0.000001%的地方。

但其他科学家不赞同这种百万里挑一的说法,他们认为我们这套遗传密码可能并无特别之处。1968年,克里克提出了一个遗传密码的出现过程,他抒情地称其为“冻结事故”。克里克认为,最初的生命形态有着原始的、松散的遗传密码。细胞在破译密码子的时候经常会犯错,抓取不同的氨基酸。由于早期生命形态的蛋白质分子小、结构简单,它们可以凑合着使用这些不合格的产品。

随着时间的推移,微生物出现了,它们的遗传代码更加精确,细胞误读特定密码子的可能性也降低了。它们也开始使用更多的氨基酸,从而构建更复杂、具有更多功能的蛋白质。最终,克里克论证,细胞变得非常复杂,摆弄遗传密码变成了非常危险的事情:一个突变就可能使细胞生产出数百种不同的有缺陷的蛋白质,引发灾难性的故障。遗传密码的演化在尖利的刹车声中停了下来。

还有的研究人员,比如伊利诺伊大学的奈杰尔·格登菲尔德(Nigel Goldenfeld),在他们看来遗传密码更像是一种语言,它令不同的物种得以使用相同的基因,就好比生物学的通用语。微生物有时会从其他物种那里借来基因,而有时这些借来的基因会被证明是巨大的福音。例如,在我们的身体里,耐药菌可以将自己的基因捐献给其他易受物种用以抵御抗生素药物。但能够受益于借来基因的唯一方法是细胞可以解码它们。

格登菲尔德认为,经过数百万年,生命的众多遗传密码相互交流,实现了DNA里的全球贸易,直到只留下单一的一个密码。

密码躲猫猫

在发现通用遗传密码的几十年后,科学家发现它并不是真正普适的。1992年,研究人员发现遗传密码规则的一个例外。而这起例外就在我们自己的细胞里。 人类DNA的大部分都储存在细胞核里,但一小撮却游离其外,存在于为细胞提供动力的线粒体之中。线粒体就像是我们细胞里的微型细胞,有它们自己的核糖体解码自己的基因。(其实线粒体有可能一开始是独立的细胞,它们的祖先很可能是自由生活的细菌,在20亿年前入侵了我们人体的细胞。)

在研究线粒体时,科学家偶然得出了一个惊人的发现:线粒体的遗传密码并非完全符合细胞核里DNA的遗传密码。通常来说,UGA命令核糖体停止制造蛋白质并将蛋白质释放出来。在人体的线粒体中,UGA不再是“终止密码子”;在这里,它解码成为色氨酸。

从第一起例外发现以来,研究人员已经找出了34例遗传密码的变种。每一例变化都是对祖辈遗传密码演化修饰的结果。布朗大学的细胞生物学家肯·米勒(Ken Miller)将这些变种比作方言。“美式英语、加拿大英语和英式英语的拼写和词义差异反映出它们源于同一语言。DNA的通用语也正是如此。”

在已知的遗传密码变种中,几乎每一种都有一个密码子被重新分配,解码20种标准氨基酸里的另一种。但也有极少数的物种扩大了密码,纳入了从未被其他生命形态使用过的新的氨基酸种类。有的微生物将它们的一个密码子换为解码硒代半胱氨酸。有的则添加了吡咯赖氨酸。还有的将这两种都加入进来。

这些遗传方言给生物学家带来了难题。这些具有变种遗传密码的物种彼此相隔甚远,居住在生命树枝桠的两端。这意味着遗传密码在进化中被改变了一遍又一遍。 2009年,宾夕法尼亚州立大学的进化生物学家爱德华·霍尔姆斯(Edward Holmes)和他的同事发现了携带变种遗传密码的物种间的另一共同点,这可能是驱使变种遗传密码演化的原因。研究人员观察了当时所有已知携带变种遗传密码的物种,发现没有证据表明病毒可以感染它们。

霍尔姆斯等人提出,躲避病毒是驱使一些物种改变自己遗传密码的原因。虽然病毒可以使其宿主致命,但它们同时也依赖于宿主生存。病毒通常只有一个蛋白质外壳和里面包裹的基因,没有核糖体或其他制造蛋白质或基因所需的组件。为了繁殖,它们必须侵入细胞并诱使其读出自己的基因。为了成功入侵宿主细胞,病毒必须使用与宿主相同的密码。如果密码不匹配,宿主细胞将产生有缺陷的病毒蛋白质,而新的病毒无法依靠其存活。

当一场致命的新病毒疫情爆发时,病毒有可能消灭大部分的宿主。携带变种遗传密码的宿主更有可能存活下来,因为病毒无法诱骗它们的细胞。这些突变宿主活了下来,重新建立种群。从那时起,由于体内的变种遗传密码,宿主物种对所有的病毒都免疫。

然而,今年早些时候,布法罗大学的科学家发现了首个感染携带变种遗传密码物种的病毒。它的宿主是一种将遗传密码CUG的编码从亮氨酸改为丝氨酸的酵母。研究人员仔细研究了这种病毒的DNA,发现其中几乎完全不含CUG密码子。看来是在酵母改变了密码后,病毒也改变了遗传信息,从而避免乱码出现。通过去

掉CUG密码子,病毒消除了产生故障的风险。不断演化出变种的遗传密码是免受病毒侵害的好方法,但可能保证不了百分百免疫。有的病毒可能会抢先一步。 生命的新任编码大师

20世纪60年代对遗传密码的发现在50年后的今天仍然渗透到我们的日常生活里。在科学家认识到人类和大肠杆菌使用相同的密码破译各自的基因以后,他们想知道微生物是否也能根据人类的DNA制造蛋白质。赫伯特·博耶(Herbert Boyer)和他的同事想出一种方法,从人类细胞中截取胰岛素基因并将其插入到细菌的DNA里。正如博耶等人希望的那样,细菌开始产出胰岛素。今天,数百万的糖尿病患者注射进自己体内的都是细菌制造的胰岛素。

科学家在利用遗传密码制造有价值的分子这件事上愈发得心应手。他们可以令山羊在分泌的乳汁中产出蜘蛛丝。他们可以调整基因产生新的蛋白质,制备针对特定病原体的特异抗体。所有这些壮举都是因为有了生命的通用语才成为可能。 然而,遗传密码也限制了生物技术的创造力。它仅仅编码20个氨基酸。自然界中还有成百上千的其他氨基酸(有的甚至存在于星际空间)从未被生命使用过。更重要的是,科学家可以合成几乎无限多种的非天然氨基酸。如果科学家能够对遗传密码进行重编程,将这些其他氨基酸纳入生命的体系,将会开启控制生命的无限可能。

大自然已经修改过遗传密码的事实给了研究人员试图对其做出更多修改的信心。他们在21世纪初进行了第一次尝试。2002年,斯克里普斯研究所的化学家彼得·舒尔茨(Peter Schultz)和他的同事创造出感光的蛋白质。

舒尔茨等人将一个普通的氨基酸(苯丙氨酸)和一种叫做二苯甲酮的光敏化合物相结合从而实现了这一壮举。二苯甲酮被紫外光照射后会获得一定能量并与邻近的蛋白质结合。舒尔茨他们改变了细胞的分子,将原来读作终止密码子的UGA改为读出新的携带二苯甲酮的氨基酸。

接下来他们将改造的基因片段插入大肠杆菌,令大肠杆菌制造蛋白质而后采集做样本。当研究人员用紫外线照射这些蛋白质时,其中一些连在一起,这都要归功于二苯甲酮形成的化学键。改造细菌制造出了此前从未有生物体制造出的分子。 在这类实验的基础上,舒尔茨后来参与成立了一家名为Ambryx的公司。2012年,Ambryx与制药巨头默克公司(Merck)签署了一份3.03亿美元的合约,通过改变遗传密码探索新的制药途径。

在一个典型项目里,Ambryx的研究人员正在努力开发像制导导弹那样对抗肿瘤的抗癌分子。他们希望改善一类现有的药物,这类药物由单克隆抗体这种蛋白质制成。这些抗体被制造成只攻击已经变成癌的细胞。标准的单克隆抗体与癌细胞结合,从而令它们更容易被免疫细胞发现,然后杀死它们。

Ambryx研究人员正在研究如何令抗体动手剿灭癌细胞。他们正在构想携带毒素的非天然氨基酸,同时改造细菌,使其在制造抗体时会使用这些有毒的氨基酸。他们希望一旦这些非天然的抗体附着于癌细胞后,携带的毒素会立即杀死癌细胞。 就目前而言,拓展遗传密码只是一项有前景的技术,而不是救赎。默克公司没有一箱箱制造癌症药物的大肠杆菌。没有人知道细菌制造这些非天然蛋白质的效率有多少。

更极端地改变遗传密码可能最后会带来更大的成功。耶鲁大学的生化学家法伦·艾萨克斯(Farren Isaacs)和他的同事正在运作这样一个雄心勃勃的项目。他们想改变不是一个而是几十个密码子。如果成功了,他们可能会制造出崭新的蛋白质。他们重编码出的微生物将完全不同于如今活着的生物,或许不同于任何曾在地球上出现过的东西。

艾萨克斯想利用遗传密码中大量冗余密码子这批资源。他想重写生物体的DNA,使原本编码精氨酸的4个不同的密码子只留下一个编码精氨酸,这样就腾出3

个密码子,可以用来重编码制造非天然氨基酸。标准的遗传密码中有44个冗余密码子,艾萨克的策略可能开辟广阔的生物新可能。

在《科学》10月初发表的一项研究中,萨克斯和他的同事踏出了走上这条道路的第一步。他们使用新的基因编辑工具搜索大肠杆菌基因组中每一处含有UAG序列的终止密码子:结果一共找到了314处。萨克斯等人将这314处的UAG序列替换成另一终止密码子UAA序列。细菌在不含冗余密码子的情况下运转一切正常。

这个实验标志着研究人员第一次改变了生物体基因组中的单一密码子。现在UAG被腾了出来,可以用于编码新的氨基酸,科学家因此得以将TAG密码子加到许多不同的基因当中。如果这种方法起效了,或许能用到其他的冗余密码子上面。

以这种方式重写遗传密码不仅可以让科学家创造新型分子。如今,生物技术操作受病毒所限,因为病毒会杀死科学家用来产生新分子的微生物。萨克斯重编码的微生物可能被制造成对病毒免疫。

一种新的遗传密码也可能消除改造微生物逃出实验室到外面肆虐的风险。科学家可以改造微生物,令它们依赖于非天然氨基酸生存。如果它们逃出实验室,只能找到天然氨基酸,就只能死亡。换句话说,这些改造物种会沦为我们密码的奴隶,从根本上与我们这个星球上的其他生物和天然密码隔绝开来。

现在对转基因食品的争论主要受我们突然开始以危险方法篡改DNA这一概念的煽动。事实上,几千年来,从我们驯化作物和牲畜开始,我们就一直在摆弄DNA。水果玉米的基因与其有着坚硬种子的祖先相去甚远。近几十年来,生物技术使我们能够更好地将一个物种的基因移进另一个物种,科学家甚至开始编辑DNA的单个碱基从而微调基因。

尽管携带人胰岛素基因的细菌可能看起来很怪,不过它仍然使用的是生命几十亿年来赖以生存的古老密码。现在,我们或许正处在一个全新时代的边缘——在那里,是我们而非自然演化驾驭生命的密码。

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