haihongyuan.com
海量文库 文档专家
全站搜索:
您现在的位置:首页 > 幼儿教育 > 少儿英语少儿英语

积极开展儿童蒽环类药物心脏毒性的多学科研究

发布时间:2014-02-14 15:06:36  

空堡』L整苤查!!!j生!旦筮i!鲞筮!塑£!也』里!ii!坠垒!罂坠垫!!:∑!!:!!:型!:!

.专论.

积极开展儿童葸环类药物心脏毒性的

多学科研究

陈树宝黄美容汤静燕

随着诊断及治疗技术进展,目前儿童时期恶性肿瘤经过治疗后的5年长期生存率可以达到80%¨J。临床治疗效果的改善主要得益于抗肿瘤蒽环类药物的应用。蒽环类药物如柔红霉素、表柔比星、阿霉素等已广泛用于儿童白血病、淋巴瘤及其他恶性肿瘤的治疗。将近60%的儿童恶性肿瘤化疗中包含葸环类药物。儿童时期恶性肿瘤长期生存者人群规模逐渐扩大,生存者的健康状况、生活质量特别是与治疗相关的合并症对长期预后的影响受到关注。根据随访资料,儿童恶性肿瘤生存者在诊断后30年内伴有慢性健康问题的占62.3%,严重威胁生命的问题占27.5%,长期生存者的死亡率较预期明显增加怛j。在长期生存者中非肿瘤相关的病残或死亡首要病因是心血管相关的疾病。长期生存者与其同胞比较,发生心力衰竭风险增加15倍,发生冠状动脉病风险增加10倍,因心血管相关疾病死亡较一般人群增加8倍‘3J。心血管事件风险是最常见的死亡原因,仅次于二次恶性肿瘤。大量资料提示长期生存者的心血管事件与葸环类药物的心脏毒性有关。在提高儿童恶性肿瘤治疗效果的同时,积极防治与化疗相关的并发症是临床重要的课题。

一、机制

蒽环类药物用于临床已有半个多世纪,抗肿瘤疗效确切,但使用不久就发现药物引起的心脏毒性并影响其临床的应用。蒽环类药物心脏毒性的发生机制尚未完全明确。氧化应激机制是最早被广泛研究与心脏毒性有关的细胞机制[3-5]。蒽环类药物进入细胞后与铁形成复合物可导致氧自由基的生成,后者引起脂质过氧化及DNA损伤。为何心脏特别容易受到蒽环类药物引起氧化应激损害尚不清楚。心肌细胞富含线粒体,其内层细胞膜上高浓度的心磷脂对蒽环类药物有高亲和力,使得药物更多地进入心肌细胞线粒体。自由基及活性氧簇损伤线粒体钙的转运及能量的生成,导致细胞死亡。但是临床上采用针对氧化应激的措施并没有取得明显的效果。在接受蒽环类药物后数小时患者心内膜肌活检电镜观察存在线粒体肿胀,染色质固缩的心肌细胞凋亡的证据。实验研究中还发现蒽环类药物可导致细胞死亡,并与药物浓度有关。药物嵌入核酸,抑制DNA、RNA及蛋白质合成。蒽环类药物不仅损害肌丝蛋白的合成,而且加速肌丝的分解导致肌节蛋白负平衡,也称为心脏肌节减少(cardiacsarcopenia)。心肌细胞凋亡及坏死使得心肌细胞数减少。蒽环类药物致使细胞凋亡可能与氧化应激激活调节细胞命运的信号通路有关。有些研究发现葸环类药物心脏毒性还与毒性代谢产物形成、肌酸激酶活性异常、血管活性胺生成、一氧化氮合成酶上调、内源性硫化氢下调、电子转运链松解而损害氧化磷酸化,减少ATP生成等有关旧…。目前的研究结果在葸环类药物心脏毒性中的作用尚有分歧,而且许多结果在临床实践中尚未得到证实。

二、临床表现

蒽环类药物心脏毒性的临床表现差异很大一引,包括无症状的心电图改变、轻度低血压、心律失常、心肌炎、心包炎、急性心肌梗死、心力衰竭、心肌病等。按发生时间可分为急性(用药后1周内),早期(用药后1年内)及晚期(用药后≥1年)发生的心脏毒性。急性心脏毒性表现多为心电图改变,如不典型ST.T改变、QRS电压减低、窦性心动过速、期前收缩、QT间期延长,而心肌缺血少见。通常少有症状或完全无症状。多数在停药后心电图自然恢复。很少病例表现为心包炎和急性左心衰竭。急性心脏毒性发生率较低,估计<1%。早期和晚期发生的心脏毒性特点为进行性左心功能不全。晚期者心功能更加恶化并伴有心肌细胞丧失导致左室壁变薄,有些病例左室扩大。超声心动图表现为左室缩短分数、舒张期末后壁厚度及心肌质量减DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1310.2013.08.002作者单位:200127上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心内科(陈树宝、黄美容),血液肿瘤科(汤静燕)

万方数据

生垡』b型苤壶!!!!至!旦筮!!鲞笠!塑堡丛!』里!i堕!:垒!趔!!!Q!!,Y!!:i!:堕垒!

低,左室后负荷增高,左室内径正常、增大或缩小。早期发生的心脏毒性发生率为1.6%一2.1%[5],随访时间延长发生率将会增高。有报道,在115例儿童时期急性淋巴细胞性白血病生存者中,蒽环类药物治疗后6年将近65%病例伴有左室结构或功能异常‘9J。在蒽环类药物治疗后成人发生典型的慢性扩张型心肌病,然而儿童病例发生扩张型心肌病后可进展为限制型心肌病。左室功能减低可能是由于左室后负荷增加的缘故。该类病例的心力衰竭往往左室射血分数不低,已受到关注。

三、危险因素

蒽环类药物心脏毒性发生的时间、严重程度及进展过程个体差异很大。确定容易发生心脏毒性的危险因素对于指导用药及防治药物心脏毒性非常重要。已有的研究发现,低龄(<4岁)、女性、累积剂量、合并放射治疗或其他抗肿瘤药物、已存在心脏受损(如心肌或瓣膜病变)等均可能增加心脏毒性发生的风险13’5,7|。很早就发现蒽环类药物心脏毒性与累积剂量有关,剂量<250mg/m2时发生心力衰竭的风险高于未用葸环类药物者的2.4倍,剂量达/>250mg/in2时风险为5.2倍。9J。心脏毒性可以在第一次用药后出现,也可能在化疗结束后10一15年出现。实际并不存在所谓的安全剂量。因此,个体差异的遗传因素已受到重视。已经发现一些基因的单核苷酸多态性可改变细胞膜的通透性、抗氧化能力及蒽环类药物代谢途径而增加心脏毒性风险。另外,心脏毒性易发生在21三体综合征及黑色人种病例,也提示遗传因素的影响。结合临床风险及遗传易感因素,将有助于可靠地筛选出高风险病例。

四、诊断与监测

蒽环类药物慢性心脏毒性主要病理改变为心肌细胞内肌原纤维丧失、空泡形成、线粒体变性及间质纤维化旧J。心肌病变是不可逆的。早期发现药物的心脏毒性作用有助于及早治疗及调整治疗方案。心内膜心肌活检组织的病理分级可以准确判定药物引起的心脏毒性程度,对化疗的安全实施发挥重要作用。心内膜心肌活检的创伤性使其临床应用受到限制,另外受取材的影响容易发生假阴性,检测者间的差异也影响诊断的准确性。因此,寻找非创伤性方法监测蒽环类药物相关的心脏毒性,特别是能够早期发现亚临床心脏毒性的方法一直成为临床研究的热点。目前采用的非创伤性方法主要为心脏生物标志物及影像诊断技术(超声心动图、核素心脏造影及心脏磁共振)等。心脏生物标志物,如心脏肌钙蛋白(CTn)及氨基末端脑利钠肽原(NT.proBNP)常用于检测心肌细胞损伤及心功能不全。心肌损伤时心肌细胞内的CTnT及CTnI即被释放入血循环。因此血清中如能测到CTn提示存在心肌损伤。动物实验研究发现阿霉素注入后CTnT增高,并与剂量及心肌组织病理严重程度相关。临床研究发现化疗后无血清CTn升高者预后好,无左室射血分数(LVEF)减低者,随访3年内心脏事件发生率低(1%),CTn增高者较CTn未增高或暂时增高者心脏事件发生率高,LVEF降低明显¨o|。有研究发现蒽环类药物治疗最初90d血清CTnT水平增高与4年后超声心动图测量左室质量和左室舒张末期后壁厚度减低显著相关口J。血清CTn检测有助发现易发生心脏毒性的病例,并可早期采取预防措施。化疗后血清CTn增高可见于不同时间,需要注意取血的时间及次数‘11I。血清NT—proBNP水平增高提示心室壁应力增高,伴有心室压力负荷和舒张压增高。研究发现化疗后血清NT.proBNP水平暂时增高,72h恢复正常者,12个月后超声心动图指标正常;持续增高者,以后心室收缩、舒张功能减低。化疗后暂时性增高的约占15%,无心功能不全。10I。也有研究发现蒽环类药物治疗最初90dNT—proBNP增高与4年后左室壁厚与内径比异常有关口j。在治疗前、治疗期间及治疗后,NT.proBNP增高儿童的比例高于CTnT增高的儿童比例,提示NT—proBNP检测的心脏应力改变早于不可逆的心肌细胞损害及死亡,有助于在治疗早期发现高危病例。

超声心动图是检测心脏结构及功能的基本方法。化疗前常规超声心动图检查可以发现存在基础心脏疾患的高危病例,并作为基础对照,化疗过程中及完成后的系列检测发现心脏功能减低可以指导治疗方案调整。应用射血分数或缩短分数评估蒽环类药物相关的轻微心脏损害均不够敏感。在运动或多巴酚丁胺负荷下检查可以发现静止状态未发现的心功能不全。有研究发现心室舒张功能减低是蒽环类药物引起的心功能障碍的早期表现。因此,检测舒张功能指标对早期发现心脏毒性是一种敏感的方法。近年来研究发现,心肌背向散射积分技术,组织多普勒应变率及斑点追踪成像技术可提高检测心肌损伤的敏感性,发现即使心室缩短分数正常时的心肌损伤¨“。核素心脏造影也可检测EF等心功能指标。近年出现一些新的核素检查技术,如锝孵标记膜联蛋白(annexin)V在动物实验中锝99摄入增多并与阿霉素诱导心肌病的程度有关,在超声万方数据

虫堡』L型盘查!!!!生!旦筮!!鲞筮!翅g!堡』里!!i坐:垒!趔塾!!!!:!!!:!!:塑!:!

心动图发现心脏收缩功能不全前就能够检测到心脏损伤HJ。心脏磁共振(CMR)也能检测心脏结构及功能,其重复性优于超声心动图,与心脏纤维化相关的延迟钆增强现象少见0123。Lightfoot等¨副通过动物试验发现钆对比剂注射后,T1加权像心肌内信号增强,与阿霉素心脏毒性相关的LVEF减低及心肌细胞内空泡形成有关。虽然非创伤性诊断方法已有许多研究,不少方法尚未得到临床应用证实。随着临床应用蒽环类药物累积剂量减低,亚临床或轻度心脏毒性的筛查及诊断更具有挑战性。

五、预防

葸环类药物相关性心肌病预后差。虽经治疗并不能有效地阻止晚期发生的心脏毒性病变的发展。无症状的左室功能不全者治疗初期可有好转,6~10年后心脏结构及功能仍回复至治疗前。已有心力衰竭者3~5年后几乎所有病例需要心脏移植或死亡¨4|。因此,蒽环类药物治疗时预防心脏毒性对于减低药物相关心脏合并症至关重要,也是最有效的措施。蒽环类药物的心脏毒性与累积剂量呈正比,减低剂量不仅降低急性心脏毒性,晚期左室异常的风险也有所降低。虽然在成人病例发现蒽环类药物持续输入给药可减少心脏毒性,但儿童急性淋巴细胞性白血病随机对照研究却提示,治疗后在1.5及8年时持续输入(大于48h)阿霉素并未显示优于推注旧J。有些回顾性研究发现二种给药方式在超声心动图指标上没有明显差异。研究者希望通过改变蒽环类药物结构以减低它的心脏毒性,脂质体蒽环类药物可能是最有前途的剂型【3,5J。目前应用的脂质体蒽环类药物有脂质体柔红霉素,脂质体阿霉素和聚乙二醇包被的脂质体阿霉素。这些药物可以在肿瘤局部保持较高的药物浓度,减低血浆游离阿霉素浓度,既提高抗肿瘤疗效又减低心脏毒性。有关在儿童病例中应用的效果尚在研究中。

目前认为拮抗氧化应激保护心脏作用比较肯定的有右丙亚胺(dexrazoxane)。右丙亚胺是一种铁离子螯合剂,可抑制蒽环类药物一铁复合物的形成,从而阻止活性氧簇的生成而预防药物心脏毒性,另外也有缓解DNA损伤的作用。国内外临床研究结果均提示合用右丙亚胺不会降低抗肿瘤药物的效果,并具有降低CTnT水平升高病例比例及长期心脏保护作用¨’151。这种心脏保护作用在女性病例中更明显。右丙亚胺的副作用,剂量及用药方式还需要进一步研究。其他如卡维地洛、颉沙坦(valsartan)、西地那非在临床研究或动物实验中显示对蒽环类药物心脏毒性有减轻作用"j。儿童时期恶性肿瘤长期生存者中体重超重、肥胖及不爱体育活动的比例均较一般人群高,而且发生心血管疾病及高血压的风险较高,早期干预及保持健康的生活方式很重要。

儿童时期恶性肿瘤治疗效果的提高,长期生存者人群的扩大是现代医学巨大成就之一。然而在若干年后部分长期生存者受到抗肿瘤治疗引起的心脏毒性的折磨,严重影响生活质量及寿命。这方面的问题已经受到重视,例如国内肿瘤及血液学会已提出相关的专家共识¨引、肿瘤.心脏学(onco.cardiology)亚专业已被提出、2010年曾召开相关的国际会议¨6I。但是蒽环类药物心脏毒性机制、个体差异的遗传基础及心脏毒性的高危因素识别、心肌毒性的早期诊断及干预等尚未完全阐明或获得有效的方法,目前临床医生的观念及工作制度还比较局限。迫切需要加强基础与临床研究,需要血液肿瘤学科与心血管学科医师共同携手合作进行抗肿瘤治疗心脏毒性的临床研究,形成共同参与处理及随访观察的制度。积极开展多学科研究,才能更有效地解决当前防治蒽环类药物心脏毒性的难题,获得恶性肿瘤治疗的最佳效果与减低心脏毒性风险的平衡。期待血液肿瘤学科及心血管学科共同制定防治蒽环类药物心脏毒性的建议,提高临床诊断治疗水平,最大限度改善儿童时期恶性肿瘤长期生存者的生活质量,延长他们的寿命。

参考文献

[1]Armenian

[2]Oeffinger

1582.SH,RobisonLL,Childhoodcancersurvivorship:anupdateonevolvingparadigmsforunderstandingpathogenesisandscreeningfortherapy—relatedlateeffects.CurrOpinPediatr,2013,25:16-22.KC,MertensAC,SklarCA,eta1.Chronichealthconditionsinaduhsurvivorsofchildhoodcancer.NEnglJMed,2006,355:1572一

[3]Franco

[4]Octavia

[5]HarakeVI,HenkelJM,MillerTL,eta1.Cardiovasculareffectsinchildhoodcancersurvivorstreatedwithanthracyclines.CardiolResPract,therapeuticstrategies.JMol2011,2011:134679.Y,ToechettiCG,GabrielsonKL,eta1.Doxorubicin—inducedcardiomyopathy:frommolecularmechanismstoCellularCardiol,2012,52:1213-1225.D,FrancoVI,HenkleJM,eta1.Cardiotoxicityinchildhoodconcersurvivors:strategiesforpreventionandmanagement.FutureCardiol,2012.8:647-670.

万方数据

主堡』&整苤查!!!!生!旦筮!!鲞筮!塑g!也』里!!i坐:垒!趔塾!!!!:!!!:i!:盟!:!

[6]SuYw,Liang

73:741-749.

C,JinHF,eta1.Hydrogensulfideregulatescardiacfunctionand

structure

inadriamyein—inducedcardiomyopathy.CircJ,2009,

[7]Lipshultz[8]Barry

SE,Alvarez

JA,ScullyRE.Anthracyclineassociatedcardiotoxicityinsurvivov3ofchildhoodcancer.Heart,2008,94:525-533.

E,Alvarez

JA,ScullyRE,eta1.Anthracycline—inducedcardiotoxicity:course,pathophysiology,preventionandmanagement.ExpertOpin

Pharmacother,2007,8:1039?1058.

[9]Volkova[11]Colombo[12]Neilan

Am

M,RusselR.Anthracycliencardiotoxieity:prevalence,pathogenesisandtreatment.CurrCardiolRev,2011,7:214-220.D,SandriMT.Roleofbiomarkersin

[10]Cardinalechemotherapy—inducedcardiotoxieity.ProgrCardiovascDis,2010,53:121—129.

eardiomyopathyaftertreatmentwithanthracyclines.

A,CardinaleD.Usingcardiacbiomakersandtreatingcardiotoxicityincancer.FutureCardiol,2013,8:105一118.

TG,Coelho-FilhoOR,Pena-HerreraD,eta1.Leftventficularmassinpatientswith

JCardiol,2012,ltO:1679?1686.

JC,D7AgostinoRB,HamiltonCA,eta1.Novelapproach

an

[13]“ghffoot

to

earlydetectionofDoxorubieincardiotoxieityby

gadolinium—enhancement

cardiovascularMRIin

experimentalmodel.CircCardiovascularImaging,2010,3:550-558.

[14]AlvarezJA,ScullyRE,MillerTL,eta1.Long—termeffectsoftreatmentforchildhoodcancer.CurrOpinPediatr,2007,19:23—31.

『15]中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会,哈尔滨血液肿瘤研究所.防治蒽环类药物心脏毒性的中国专家共识.临床肿瘤学杂志,

2011.16:1122—1129.

[16]YehTH.Onco-cardiology.TexasHeartInstituteJ,2011,38:246-247.

(收稿日期:2013-04-23)

.作者须知.

关于使用《中华儿科杂志》网上投稿、审稿系统的通知

为了适应办公网络化、无纸化的趋势,给作者提供方便,本刊从2008编辑年度(2007年11月1日)起,开通网上投稿、审稿系统。欢迎广大作者通过《中华儿科杂志》稿件远程处理系统为我刊投稿。

1.网址:(1)通过《中华儿科杂志》网站http://www.cmaped.org.cn/,点击“稿件远程处理系统”;或(2)通过中医医学会网站http://www.cma.org.cn/,点击“业务中心”均可进入稿件远程管理系统。

(5)请注意我刊双盲审稿的要求,网上投稿上传的Word稿件以及中、英文摘要均应删去所有作者姓名、单位信息。正文以“某医院”、“##医院”的方式进行表述。不符合双盲审稿要求的稿件无法进入后期审稿流程,编辑部收稿后将退回作者,须整理格式后重新投稿。

3.网上投稿操作咨询电话:010-85158789。《中华儿科杂志》编辑部联系电话:010.85158220;Email:cjp@CITIa.org.

cn。

2.初次使用《中华儿科杂志》稿件远程处理系统步骤:

(1)登录以上网站;

(2)若未注册过,请先点击“作者注册”按提示内容注册。注意:用户名请使用英文;

(3)注册完成后,请先到您注册的邮箱中收取“注册成功通知”,并点击“成功”;

(4)再进入《中华儿科杂志》稿件远程处理系统,输入注册的用户名和密码,点击“作者登录”进人,按提示操作。网络投稿成功,会自动生成网络稿号,同时作者会收到投稿成功的提示。

4.网上投稿成功后1周内,请将以下文件以快件递至北京东四西大街42号,《中华儿科杂志》编辑部,邮编100710。(1)投稿单位介绍信;(2)纸质稿件1份(请在文章首页上方注明网络稿号),正文及中英文摘要中请不要出现作者及其单位的任何信息(如:作者的姓名、职称、工作单位、邮政编码、电话、电子邮箱地址、单位公章),请将上述信息另纸打印,随稿件附给编辑部。请在快递的附言栏中写明第一作者姓名和网络稿号。本刊免收审稿费。

5.编辑部收到上述文件后,稿件将进入审稿程序。作者可在网上查询稿件处理情况。

万方数据

网站首页网站地图 站长统计
All rights reserved Powered by 海文库
copyright ©right 2010-2011。
文档资料库内容来自网络,如有侵犯请联系客服。zhit326@126.com