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2012拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效及安全性Meta分析

发布时间:2014-02-16 11:12:39  

·496·实用肝脏病杂志2012年12月第15卷第6期JClinHepatol,Dec.2012.Vol.15No.6

·儿童肝病·

拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效及安全性Meta分析汪萌聂青和

【摘要】目的应用Meta分析评价拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎(CHB)的疗效和安全性。方法计算机检索中英文数据库中有关拉米夫定治疗儿童CHB的临床随机对照试验。结果选中8项随机对照试验,包括1309例儿童CHB患者。Meta分析显示:拉米夫定组HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率均明显高于安慰剂组:①HBeAg/抗HBe血清转换率:48周[OR=2.96,95%CI(1.71,5.12),P<0.001];②HBeAg阴转率:24周[OR=

2.96,95%CI(1.71,5.12),P<0.001]。48周[OR=6.64,95%CI(3.47,12.7);Z=5.72,P<0.00001]。52周[OR=2.52,95%CI(1.44,4.42),P<0.01]。96周[OR=10.98,95%CI(3.26,37.05),P<0.001];③ALT复常率:12周[OR=2.84,95%CI(1.61,5.00),P<0.001]。24周[MD=4.56,95%CI(1.46,14.28),P<0.01]。48周[OR=6.17,95%CI(3.2,11.92),P<0.00001]。然而,在治疗12周和24周,患者HBVDNA阴转率与对照组比,差异无明显统计学意义[OR=56.66,95%CI(0.12,27661),P>0.05]、[OR=120.84,95%CI(0.67,21659.97),P>0.05],而在治疗48周[OR=66.02,95%CI(3.65,1195.7),P<0.01]、52周[OR=4.97,95%CI(2.35,10.51),P<0.0001]和96周[OR=46.92,95%CI(3.27,673.4),P<0.0001]时,HBVDNA阴转率明显提高。随访发现:拉米夫定治疗儿童CHB不影响正常的身高与体重的增长。结论拉米夫定可有效提高CHB患儿HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率,治疗48周后HBVDNA阴转率才有明显提高。拉米夫定治疗儿童CHB,无明显的副作用,安全性较好。

【关键词】慢性乙型肝炎;拉米夫定;儿童;Meta分析

doi:10.3969/j.issn.1672-5069.2012.06.006

Meta-analysis of efficacy and safety of lamivudine alone in children with chronic hepatitis B WangMeng,NieQinghe.TheCenterforInfectiousDiseasesofPLA,DepartmentofInfectiousDiseases,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710038,China

Correspondingauthor:NieQinghe,E-mail:nieqinghe@163.com

【Abstract】Objective ToevaluatetheefficacyandsafetyoflamivudinemonotherapyfortreatingyoungpatientswhohavechronichepatitisB(CHB)withMeta-analysis.Methods Retrievedfromdatabasestofindtherandomizedcontrolledtrials(RCTs)abouttreatingyoungpatientswhohavehepatitisBwithlamivudinealone.Timeisfrom2000.1to2012.2.Inaddition,GoogleScholarwasalsousedtofindrelevantjournals.Meta-analysisofincludedstudieswereconductedbythesoftwareRevMan5.0.Results EightRCTsincluding1309younghepatitiscasesmettheinclusioncriteria.Meta-analysisshowedthat:PatientsinlamivudinegrouphadthehigherratesoflossofHBeAg,HBeAgseroconversion,andALTnormalizationascomparedwithplacebogroup.①TheORvaluesofloweringofHBeAgseroconversion:treatingfor48weeks[OR=2.96,95%CI(1.71,5.12);P<0.001].②TheORvaluesofloweringoflossofHbeAg:treatingfor24weeks[OR=2.96,95%CI(1.71,5.12);P<0.001];48weeks[OR=

6.64,95%CI(3.47,12.7),P<0.00001];52weeks[OR=2.52,95%CI(1.44,4.42),P<0.01];96weeks[OR=10.98,95%CI(3.26,37.05),P=0.0001].③TheORvaluesofALTnormalization:treatingfor12weeks[OR=2.84,95%CI(1.61,5.00),P<0.001];24weeks[MD=4.56,95%CI(1.46,14.28),P<0.01];48weeks[OR=6.17,95%CI(3.2,11.92),P<0.00001].ButwhenfacingwiththereductionofHBVDNA,thismethodcanbenoneffectiveuntiltreatingfor48weeks:treatingfor12weeks,nosignficantdifferenceexistsbetweenthesetwogroups[OR=56.66,95%CI(0.12,27661),P>0.05];24weeks,thephenomenonisthesame[OR=120.84,95%CI(0.67,21659.97)]P>0.05;48weeks,theconclusioninlamivudinegroupisbetterthenplacebogroup[OR=66.02,95%CI(3.65,1195.7),Z=2.84,P<0.01];52weeks[OR=4.97,95%CI(2.35,10.51),P<0.0001];96weeks[OR=4.97,95%CI(3.65,1195.7),P<0.0001].Itwas

foundinfollow-upthatthelamivudinemonotherapyhasno

effectwiththenormalgrowthoftheheightandweightof

作者单位:710038 西安市第四军医大学唐都医院感染

病科/全军感染病诊疗中心

第一作者:汪萌男,23岁,医学学士,医师

通讯作者:聂青和,E-mail:nieqinghe@163.comyoungpatients.Lamivudinehasagoodassessmentofsafetywhenusedtotreatchildren.Conclusion LamivudineshowsabettereffectinraisingtheratesoflossofHBeAg,HBeAg

实用肝脏病杂志2012年12月第15卷第6期JClinHepatol,Dec.2012.Vol.15No.6

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seroconversion,andALTnormalization,butcannotbeeffiectiveinraisingtherateofloweringofHBVDNAtoundetectablelevelsuntiltreatingafter48weeks.Itcanimprovetheliverfunctionofyoungpatientsandhaslittlesideeffects.Thesafetyandtoleranceofthismedicineisalsogood.

【Key words】HepatitisB;Lamivudine;Children;Meta-analysis

儿童感染HBV后往往病毒复制活跃,血清HBeAg阳性和存在高滴度的HBVDNA。CHB病程多样,可自发性清除、长期潜伏或伴有肝脏进行性损害。儿童感染者更易慢性化,处于发展至肝硬化和肝细胞癌的高危状态[1]。拉米夫定(LAM)因能迅速抑制HBV复制,降低病毒载量,改善肝组织炎症坏死病变,延缓肝纤维化进程,以及具有良好的耐受性、安全性和服用方便等特点,已广泛应用于临床[2]。国外可应用拉米夫定治疗2岁以上儿童

[3,4]

,但在我国12岁以下儿童CHB尚被限制应用

该药[5]。

资料与方法

一、检索策略

应用计算机在线检索2000年1

月至2012年2月维普网、中国期刊全文数据库VIP)、万方医学网数据库及英文sciencedirect和PubMed。中文检索词为“拉米夫定、儿童、低龄儿、慢性乙型肝炎”;英文检索词为“lamivudine,child,pae-diatric,CHB,chronichepatitisB和RCT”。纳入标准:1、随机对照试验、半随机对照试验;2、研究对象为慢性乙型肝炎患者,性别、种族不限,年龄0~18岁。诊断标准包括:1、既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性>6个月,现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者;2、伴有ALT和(或)AST升高,无论是否有症状;3、肝组织学资料。干预措施均为拉米夫定单药治疗,对照组为安慰剂治疗。结局指标主要有HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb血清转换率、ALT复常率和临床症状改善情况。排除标准为具有下列任一条者:1、合并或重复感染其他肝炎病毒;2、合并肝细胞癌;3、其他肝病,如酒精性、自身免疫性和胆汁淤积性肝病。

二、文献质量评价

采用Jadad改良量表对文

献进行质量评价,包括随机序列的产生是否恰当,

随机化隐藏是否恰当,应用和描述盲法是否恰当,撤出或退出理由是否表述清楚等。Jadad积分1~3分为低质量,4~7分为高质量。由2名研究者按照上述标准独立评价。

三、统计学方法

采用Cochrance协作网提供

的RevMan5软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relativerisk,RR)和优势比(oddsratio,OR)为疗效分析统计量,结合95%可信区间(95%CI)表示;采用卡方检验分析各研究间的异质性,对各研究亚组不存在统计学异质性(P≥0.1,I2≤50%)的资料,采用固定效应模型分析,对各研究间存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%)的资料,采用随机效应模型分析。

结果

一、文献筛选结果

经初步筛选纳入26篇文

献,经阅读全文后,有12篇并非进行随机对照试验而被排除,2篇因重复而被排除,4篇由于对照组选用其他治疗乙型肝炎药物而被排除。最终纳入8篇

[6~13]

。其中5篇治疗疗程为52[6,8,10,12,13]

,2篇疗程为

104周[17,12],1篇疗程为60周[9]。

二、HBVDNA转阴率

在治疗12周和24周,

分别纳入研究2个[6,11]和3个[6,7,11]。研究间均存在统计学异质性(x2=13.26,P<0.1,F=92%或x2=28.35,P<0.1,F=93%)。应用随机对照模型分析,结果差异均无统计学意义[OR=56.66,95%CI(0.12,27661),Z=1.28,P>0.05][OR=120.84,95%CI(0.67,21659.97),Z值=1.81,P>0.05]。在治疗48周、52周和96周,研究间均存在统计学异质性(x2=28.35,P<0.1,F=93%)、x2=12.55,P=0.006,F2=76%)、(x2=3.87,P=0.05,F=74%)。采用随机对照模型分析,分别纳入研究3个

[6,7,11]

、4个[8,10,12,13]和2个[7,11],结果显示,治疗组均优

于对照组,差异有统计学意义[OR=66.02,95%CI3.65,1195.7),Z值=2.84,P<0.01][OR=4.97,95%CI2.35,10.51),Z=4.19,P<0.0001][OR=46.92,95%CI3.27,673.4),Z=2.83,P<0.0001,图1]。

(((((

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图1拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎

HBVDNA转阴率比较

三、血清HBeAg/抗HBe转换率采用固定效

应模型分析,结果显示治疗组HBeAg/抗HBe转换率优于对照组,差异有统计学意义[OR=2.96,95%CI(1.71,5.12)];总效应Z值=3.38,P<0.001,图2]。

图2拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎

HBeAg/抗HBe血清转换率比较

四、HBeAg阴转率使用固定效应模型分析,

结果显示,治疗组均优于对照组,差异均有统计学

意义(图3)。图3拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎HBeAg阴转率比较五、ALT复常率除24周使用随机对照模型以外,均使用固定效应模型分析,结果显示治疗组均优于对照组(图4)。

图4拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎ALT

复常率比较

实用肝脏病杂志2012年12月第15卷第6期JClinHepatol,Dec.2012.Vol.15No.6

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六、随访及安全性评估应用拉米夫定2年对儿童身体发育无明显影响,拉米夫定用于儿童CHB是安全的[11]。

讨论实践证明,儿童和妊娠妇女应用拉米夫定是安全的[14]。研究基于8个随机对照1309例患者进行分析,发现拉米夫定可提高ALT复常率、HBeAg阴转率和血清转换率,具有较好的抑制病毒的作用,有效地改善了血清学指标和相关的生化指标,但对于HBVDNA阴转率短期内无法取得明显疗效,用药超过48周时才有明显的抑制效果。1个研究描述了其不良反应[10]:4例患者出现轻度头痛,5例患者出现恶心,5例患者有肝区不适,2例患者出现腹泻,1例患者出现白细胞一过性减少。1个研究报告了变异株的出现[8]:52周复查时治疗组中有2例患者出现HBV逆转录酶C区YMDD变异,伴血清HBV DNA复制,ALT增高,但不伴胆红素增高及肝功能失代偿。随访中发现:拉米夫定治疗儿童CHB并不影响其正常的身高与体重的增长[11]。治疗组患儿在拉米夫定治疗2年时,HBeAg阴转率达54.3%,抗HBe阳转率达48.6%,停药1年后,HBeAg/抗HBe血清转换率达45.7%,较文献报道的血清转换率高出十个百分点,原因可能是本研究的病例年龄较小,治疗时间更长[7]。综上所述,拉米夫定可以作为儿童CHB的抗病毒用药,其病毒学、血清学以及ALT应答率较高,无明显的不良反应,且HBV DNA变异率较低。

本研究的不足之处在于纳入的英文文献较少,部分研究的RCT样本量少,部分研究的实验组与对照组患者例数差距较大,导致了研究的同质性较差F>50%);多中心、大规模的随机试验较少。大部分研究的JADAD评分比较低,使得判断试验方法是否充分、分配方案的隐藏是否完善较为困难,无法了解试验中选择性偏倚的情况,可能造成夸大疗效的后果[15]

。随访研究纳入得太少,仅2篇描述了随访内容且不详细,这样就难以了解拉米夫定对于儿童CHB的长期作用。漏斗图显示研究结果存在一些偏态,主要与文献质量评分较低有关,而偏态的存在影响了本研究的准确性,故以上结论还需要更高质量的临床证据加以证实。

2010年“中国慢性乙型肝炎防治指南”第二版中指出:12岁以上

(体重≥35kg)CHB患儿,在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗

[16]

。目前,由于医学伦理学问题,在我国对12岁以下儿

童应用拉米夫定治疗CHB尚属限制用药[5]。鉴于中国HBV母婴传播较为普遍,也是中国HBV感染的特点之一,分析总结国内外拉米夫定对12岁以下儿童CHB治疗经验及其安全性评估就显得尤为重要。

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(收稿:2012-05-29)(校对:陈从新)

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