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儿童病毒性脑炎的研究进展

发布时间:2013-10-06 10:53:00  

杭州市儿童医院

李光乾

概 述
? 病毒性脑炎(病脑)是儿科中枢神经系统(CNS)感 染的常见病之一 ? 病脑的病原种类繁多,临床表现又有颇多相似之处, 单凭症状体征及一般检查很难确诊。需借助脑脊液 (CSF)的病毒分离检查区别病原的类别 ? 病脑目前没有特异的疗法,以对症治疗为主 ? 为做到早期诊断,及早治疗,降低病死率和致残率,

性病毒血症,出现全身症状
– 二是病毒直接侵犯CNS,血脑屏障(BBB)受到损害, 出现病毒复制和血管内皮细胞增殖,增殖速度较快时 可直接破坏神经元,或者进入长时间的潜伏期,进行 缓慢、持续的增殖,最终将神经元破坏

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发病机制
? 病毒感染进入血循环后,发病与否取决于病毒的数量 和毒力,更主要的是取决于机体的反应性和防御机能 ? 当人体抵抗力增强时,感染后只出现短暂的病毒血症, 不侵入CNS,或形成不显性感染而获得免疫力 ? 当人体抵抗力低下或病毒数量大、毒力强时,病毒可 经血液循环,通过BBB进入CNS,在神经细胞内繁殖 而引起脑炎

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发病机制
? 由于CNS内不同细胞群的胞膜上存在不同的特异性受 体,使得对不同病毒的易感性不同,导致了病理和临 床症状的差异 ? 易感部位的差异导致临床症状的差异 – EV往往局限于脑膜细胞,出现良性脑膜炎表现 – 狂犬病病毒侵犯三叉神经、小脑、边缘叶 – HSV局限于颞叶下中部

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三、临床表现

临床表现
? 病脑的临床表现与病变部位、范围及程度有关,症状 体征多种多样,轻重不一 ? 主要表现为 – 发热、反复惊厥发作,出现不同程度的意识障碍和颅 压增高,有的可有嗜睡、昏迷,甚至去皮质状态等意 识改变
– 如出现呼吸节律不规则或瞳孔不等大,说明颅内高压 严重,提示脑疝形成的可能 – 部分患儿伴有偏瘫或肢瘫表现

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临床表现
? 不同病毒感染,临床表现也各有特征
– HSV脑炎临床上缺乏特异表现,早期意识障碍是其 特征之一;轻者恢复快,病情局限以单侧肢体抽搐、 嗜睡或浅昏迷为主;如呈弥漫性则惊厥发作频繁, 难以控制,意识障碍以深昏迷为主
– 乙型脑炎病毒可直接进入血流,先有几天的非特异 性发热,体温不超过39℃,表现为上呼吸道感染, 逐渐进入高温状态,有明显嗜睡、呕吐的颅内高压 表现,进入严重阶段,出现反复惊厥、急性弛缓性 麻痹,深昏迷伴有中枢性呼吸衰竭
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四、实验室检查

实验室检查
? 常规实验室检查
– 血常规:一般WBC不增高或减少,N相对低,L相 对高,但乙型脑炎时WBC及N均增高
– 血生化:常有低钠、低钾、低钙,有时可出现高钠、 CK升高、CK-MB也可轻度升高,一般与CK不成比 例。如合并多器官功能障碍,可出现肝肾功能异常。 有报道血钠、血钙的浓度与重症病脑患儿的病情轻 重及病程有关,随病情好转而恢复正常 – 血气分析:可出现呼碱、呼酸及代酸、代碱

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实验室检查
? 脑脊液检查
– 虽缺乏特异性,

但在鉴别诊断时非常重要
– CSF改变与病情轻重无关,约70%的病脑患者CSF 表现正常或轻度异常,而仍有3%~5%的严重感染 者CSF检查完全正常 – 少数流行性乙型脑炎患儿CSF正常,但预后不良

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实验室检查
? 脑脊液检查
– 外观清,压力、蛋白正常或轻度升高,糖及氯化物 大致正常,HSV、腮腺V、CBV感染时糖含量可减 少 – WBC多为(50~500)×106/L,偶>1000×106/L。 早期(起病数小时,一般为24~48 h内)可中性粒 为主,但因患者就诊时常已经过了此期,所以临床 此期少见
– <20%的患者在发病后3~7d仍可见中性粒细胞,中 性粒细胞比例越大,持续时间越长,病情越重
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实验室检查
? 脑脊液检查
– 小部分患者CSF细胞学完全正常
– HSV脑炎常有红细胞增多

– CSF中病毒PCR检测:敏感性及特异性高,可早期 快速诊断。病脑患者CSF的采集原则上在出现神经 系统局灶症状或体征时进行,对已行抗病毒治疗的 患者也需CSF中PCR检测,目前有逆转录聚合酶链 反应(RT-PCR)、套式聚合酶链反应(Nested PCR)、荧光定量PCR(FQ PCR)、原位PCR

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实验室检查
? 血清或脑脊液中特异性病毒抗体的检测
– 血清与CSF中病毒特异性IgM的检测阳性率目前报 道为41.1%~60%
– CSF中阳性率低,原因:前驱期病毒诱导机体产生 特异性抗体IgM,由于IgM通过血-CSF屏障少,故 CSF中IgM含量较少;建议同时查血及CSF中IgM

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实验室检查
? 血清或脑脊液中特异性病毒抗体的检测
– IgM抗体属早期反应性抗体,机体在接触病毒后 3~5 d最先产生,应用ELISA方法在起病后1~5 d 即可在血及CSF中测出,是早期病原学诊断的理想 方法之一
– IgG抗体在发病2~4周才可逐渐出现,故对早期诊 断意义不大,仅对回顾性诊断有帮助

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实验室检查
? 脑组织穿刺活检阳性率仅为33%~56%,并有2% 的并发症

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实验室检查
? 脑电图检查
– EEG表现为弥漫性高中幅慢波,或伴有局灶性异常
– EEG的表现与病情严重程度和预后的关系: ? 脑电频率越慢,并出现阵发性慢波或尖波、棘波, 提示患者病情越重 ? EEG的异常改变好转说明病情好转,慢波持续存 在且波幅低下者,其预后大多不良 – 一般来说,阵发性慢波或尖波、棘波在睡眠阶段多 发,故必要时行AEEG和VEEG监测睡眠阶段的脑 电活动
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实验室检查
? CT检查
– 病脑的CT表现为脑实质边界模糊低密度影、占位 效应以及不均匀的造影剂增强,敏感性较差,早期 诊断困难,增强CT敏感性稍高 – 在HSV脑炎发病1周左右,CT可见颞、额叶的低密 度病灶,边

缘不规则强化,如有出血坏死则混杂高 密度信号

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实验室检查
? MRI检查
– 病脑局部形成炎症反应,在T1WI、T2WI可出现异 常信号
– 易于检出脑干及后颅窝如小脑和颞叶病灶,能敏感 并准确显示病灶的分布区域、大小、数目、形态、 强化的范围及形态

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实验室检查
? MRI检查
– 液体衰减反转恢复(FLAIR)对病脑的敏感性较强, FLAIR序列抑制CSF信号,减弱了CSF产生的容积 效应和流动伪影,使得脑室周围白质、大脑皮质及 脊髓腔内的病变不会因T2WI显示模糊而漏诊
– 弥散加权成像(DWI)适用于观察水分子的弥散过 程,可敏感地反映水分子变化,较常规MRI能更敏 感地发现病灶

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五、诊 断

诊 断
? 目前病脑尚无确诊的金标准,通常的诊断条件是
– 临床上有似病毒感染所致的脑实质受损征象 – EEG呈弥散性异常(部分可局灶化) – 脑检查无占位性病变征象(某些局灶性脑炎例外), 特征性脑影像学表现 – 血清抗体滴度明显增高(特别是恢复期比急性期高 4倍以上) – CSF有或无炎症性改变,查不到细菌(包括结核杆 菌、霉菌等)感染的证据 – CSF查到病毒抗原或特异性抗体 – 脑组织发现病毒
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六、治 疗

治 疗
? 对症支持治疗
– 保证呼吸道通畅,避免误吸。体位:可将上身及头 部抬高30°
– 降颅压:甘露醇、甘油果糖、白蛋白,可联合利尿 剂 – 控制抽搐:可持续使用咪唑安定、丙泊酚,注意呼 吸及循环抑制

– 营养支持;监测并维持水、电解质平衡;加强控制 体温 – 处理并发症,如继发消化道出血、肺炎等
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治 疗
? 抗病毒治疗
– 由于该病的进展迅速,早期有效的抗病毒治疗可显 著改善预后
– 尤其HSV感染所致,临床上疑诊该病的应及时应用 抗病毒药物

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治 疗
? 抗病毒治疗
– 目前,临床上针对该病使用较多的抗病毒药物为阿 昔洛韦,疗效已得到广泛认可,但强调早期应用
– 阿昔洛韦半衰期短,临床一般以10 mg/kg,3次/d, 疗程2~3周 – 该药不良反应较少,安全性较高,但有致急性肾衰 竭及没有肾功能障碍的患者出现阿昔洛韦脑病(幻 觉、构音困难、癫痫发作等)的报道

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治 疗
? 抗病毒治疗
– 更昔洛韦最早用于抗CMV感染
– 有文献报道,与阿昔洛韦比较,更昔洛韦有更高的 抗病毒活性,其抗HSV的疗效是阿昔洛韦的25~ 100倍,认为其在该病的治疗中热退时间、头痛时 间、意识恢复、瘫痪恢复时间都要短于阿昔洛韦, 应该是目前治疗该病的首选。5mg/kg-1,每12小时1 次,每次静滴1小时以上,疗程14

~21日

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治 疗
? 抗病毒治疗
– 利巴韦林:对DNA和RNA病毒都有抑制作用,临 床更多用于肠道病毒70、71及黄病毒属等RNA病毒 感染,但有报道,其对黄病毒属感染所致脑炎并没 有明显效果
– 其他药物尚有膦甲酸钠、阿糖腺苷等

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治 疗
? 抗病毒治疗
– 干扰素的治疗作用尚有争议。有实验结果显示,干 扰素可以明显减少病毒的载量,延缓病脑的进展, 但其使用后常发生高热或原发热进一步升高,恶心、 呕吐症状加重,影响了在临床的推广使用
– 有报道,干扰素与更昔洛韦联用治疗该病可取得较 好疗效。但双盲对照实验研究后认为,干扰素与阿 昔洛韦联用和单用阿昔洛韦治疗该病的疗效无明显 差别

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治 疗
? 免疫治疗
– 目前有认为,神经组织对病毒抗原的剧烈反应导致 的脱髓鞘病变在病脑的发生中有重要作用,免疫相 关的治疗手段被广泛应用

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治 疗
? 免疫治疗 IVIG在该病疗效得到了肯定
– 剂量200~400 mg/(kg· d)连用五天
– 作用机制:可能是其含有各种病毒抗原特异性抗体, 能与病毒抗原结合,使病毒灭活,有利于被细胞吞 噬而清除。含有的抗细胞因子(IL-6、TNF)抗体 可中和这些炎性介质,减轻炎性血管损害,阻断其 对脑组织的免疫损伤作用,减轻炎性反应

– IVIG的不良反应有超敏反应、继发性IgA缺乏症、 血源性传播性疾病、血管运动功能障碍、血液黏度 增加等,还可能发生无菌性脑膜炎
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治 疗
? 免疫治疗
– 糖皮质激素可降低毛细血管通透性,稳定细胞膜和 溶酶体膜,减少细胞内水钠潴留,减轻脑水肿,抑 制和下调过度的炎性反应,抑制细胞因子的合成及 释放并降低其活性
– 但其在该病的应用有不同认识。有报道认为,对改 善该病的急性期症状有明显疗效,尤其是意识障碍 患者,可以减少该病引起的神经系统后遗症;与阿 昔洛韦连用可以改善HSV脑炎的预后,但其免疫抑 制作用也不容忽视,使用时应遵循短期大量给药, 早期停药的原则
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治 疗
? 脑细胞保护
– 病脑时CSF内啡肽含量明显升高,纳洛酮作为阿片 受体特异性拮抗剂,自由通过BBB,与阿片受体专 一性结合,降低β-内啡肽水平,有保护及促进脑功 能的恢复的作用,同时还能抑制氧自由基释放,稳 定溶酶体膜的作用,临床应用于治疗病脑取得较肯 定的疗效

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治 疗
? 脑细胞保护
– 感染性脑水肿时血管源性及细胞毒性脑水肿都会发 生,前者以BBB损坏为特点,后者以细胞膜上的离 子泵受损为特点 – 尼莫地平易于透过BBB,能选择性

地作用于脑血管, 扩张脑血管,改善脑微循环和保护BBB;同时,能 特异性阻断神经细胞膜上L-型钙离子通道,减轻脑 损伤时钙离子内流,从而减轻脑水肿

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治 疗
? 脑细胞保护
– 另外,尼莫地平还能直接刺激细胞内三磷酸腺苷依 赖性钙离子泵,使其恢复活性,使紊乱的钙离子交 换趋于正常,减轻继发性脑损伤 – 王京和通过对34例病例的观察报道,尼莫地平在该 病的临床应用中有较满意的疗效

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治 疗
? 中医药治疗
– 在安宫牛黄丸及在其基础上改制而成的醒脑静,有 中枢兴奋作用,反射性兴奋呼吸和血管运动中枢; 并能有效地减轻脑水肿,使神经细胞的损害减轻 – 有报道,丹参在单纯疱疹病毒性脑炎动物模型的研 究中显示,其可降低病毒性脑损伤小鼠的病死率, 认为可能与其钙通道阻滞和氧自由基清除作用有关, 丹参能改善脑血流自动调节机制,减少因局部血管 痉挛及血管炎症所致继发性脑缺血,减轻脑损伤, 同时发现其可降低IL-1、NO水平,说明其参与了 免疫应答的调节
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