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儿童支气管哮喘规范化治疗(8月14日湖州)(1)

发布时间:2013-11-18 12:02:06  

儿童支气管哮喘的规范化治疗
----《2008儿童支气管哮喘诊断与防治指南》解读
温州医学院附属育英儿童医院呼吸科

张海邻

内容
支气管哮喘的定义 儿童支气管哮喘的诊断 儿童支气管哮喘的治疗 儿童哮喘防治教育与管理 激素雾化吸入在哮喘防治中的作用
儿童支气管哮喘诊断与防治指南,中华儿科杂志,46(10):745

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一、支气管哮喘的定义
喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状
? 症状反复发作 ? 常在夜间和(或)清晨发作或加剧 ? 多数患儿可经治疗缓解或自行缓解

可逆性气流受限

气道高反应性

炎性细胞、气道结构细胞和细胞组分共同参与

气道慢性炎症性疾病

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二、儿童支气管哮喘的诊断

哮喘的诊断标准(1):具备典型症状者
具备典型的临床症状或体征:
1. 反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷,多与接触变应原、冷空气、物
理、化学性刺激、呼吸道感染及运动等有关,常在夜间和(或)清晨发 作或加剧

2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气
相延长 3. 上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解

4. 除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷

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哮喘诊断标准(2):无典型症状者
临床表现不典型者(无明显喘息或体征):
一. 除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽
二. 同时应至少具备以下一项:
1. 支气管激发试验或运动激发试验阳性;

2.

证实存在可逆性气流受限:
① ② ③ 支气管舒张试验阳性;吸入速效β2受体激动剂后15min第一秒用力呼气量增 加≥12% 抗哮喘治疗有效:使用支气管舒张剂和口服(或吸入)糖皮质激素治疗1-2周 后,FEV1增加≥12% 最大呼气流量每日变异率(连续监测1-2周)≥20%

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5岁以下儿童喘息的分类
早期一过性喘息
– 多见于早产和父母吸烟 者 – 主要原因是环境因素导 致的肺发育延迟

早期起病的持续性喘息
– 3岁前起病 – 主要表现为与急性呼吸 道病毒感染相关的反复喘 息

迟发性喘息/哮喘
– 有典型的特应症,往往伴 有湿疹 – 哮喘症状常迁延持续至成 人期

– 大多数患儿在3岁之内 喘息逐渐消失

– 喘息症状一般持续至学 龄期,部分患儿在12岁时 仍然有症状
– 无特应症表现,也无家 族过敏史

– 气道有典型的哮喘病理特 征

前两种类型的儿童喘息只能通过回顾性分析才能做出鉴别; 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制,不宜对患儿进行初始治疗时即进行如此分类。

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识别出高危持续性哮喘患儿的重要性
80%以上的哮喘起始于3岁前
持续性哮喘的肺功能损害往往开始于学龄前期

早期干预有利于疾病的控制

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哮喘预测指数:识别持续性哮喘高危患儿
哮喘预测指数:在过去1年喘息≥4次,并且1项主要危险因素 或2项次要危险因素 如果哮喘预测指数阳性,则建议开始哮喘规范治疗
主要危险因素:
(1)父母有哮喘病史 (2)经医生诊断为特应性皮炎 (3)有吸入变应原致敏的依据 (1)有食物变应原致敏的依据 (2)外周血嗜酸性粒细胞≥4% (3)与感冒无关的喘息。如哮喘 预测指数阳性,建议按哮喘 规范治疗

次要危险因素:

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儿童喘息的诊断性治疗和评估
抗哮喘药物治疗能明显减轻学龄前儿童喘息发作的严重程度和缩短喘 息时间 反复喘息而抗生素治疗无效的学龄前儿童建议使用抗哮喘药物诊断性 治疗2~6周后进行再评估 学龄前喘息儿童大部分预后良好,其哮喘样症状随年龄增长可能自然 缓解,必须定期(3~6个月)重新评估以判断是否需要继续抗哮喘治疗

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咳嗽变异性哮喘的诊断
咳嗽变异性哮喘(CVA)是儿童慢性咳嗽最常见原因之一,以咳嗽 为唯一或主要表现,不伴有明显喘息 诊断依据(1~4项为诊断基本条件):
1. 咳嗽持续>4周,常在夜间和(或)清晨发作或加重,以干咳为主 2. 临床上无感染征象,或经较长时间抗生素治疗无效 3. 抗哮喘药物诊断性治疗有效 4. 排除其他原因引起的慢性咳嗽 5. 支气管激发试验阳性和(或)PEF每日变异率(连续监测1~2 周)≥20% 6. 个人或一、二级亲属特应性疾病史,或变应原检测阳性

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哮喘诊断和评估的相关检查
有助于哮喘确诊 对于FEV1≥正常预计值70%的疑似哮喘患儿,可选择支气管激发试验测定气 道反应性 对于FEV1<正常预计值70%的疑似哮喘患儿,选择支气管舒张试验评估气流 受限的可逆性

肺功能检测

过敏状态检测

有助于制定环境干预措施和确定变应原特异性免疫治疗方案 对于所有反复喘息怀疑哮喘的儿童,尤其无法配合进行肺功能检测的学龄前 儿童,均推荐进行变应原皮肤点刺试验或血清变应原特异性IgE测定

气道无创炎症 指标检测

有助于评估哮喘的控制水平和制定最佳哮喘治疗方案 主要有痰或诱导痰中嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)水平

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哮喘分期
急性发作期
? 突然发生喘息、咳 嗽、气促、胸闷等 症状,或原有症状 急剧加重

慢性持续期
? 近3个月内不同频度 和(或)不同程

度地出 现过喘息、咳嗽、 气促、胸闷等症状

临床缓解期
? 经过治疗或未经治 疗症状、体征消失, 肺功能恢复到急性 发作前水平,并维 持3个月以上

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哮喘的分级
病情严重程度的分级:主要用于初次诊断和既往虽被诊断 但尚未按哮喘规范治疗的患儿,作为制定起始治疗方案级 别的依据 控制水平的分级:用于评估已规范治疗的哮喘患儿是否达 到哮喘治疗目标及指导治疗方案的调整以达到并维持哮喘

控制
哮喘急性发作严重度分级:应对哮喘急性发作病情作出正 确评估,以便给予及时有效的紧急治疗

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疾病严重程度分级

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控制水平的分级
控制程度 日间症状 夜间症 状/憋醒 应急缓解 药的使用
无(或≤2 次/周)

活动 受限

肺功能 (≥5岁者适用)
≥正常预计值或 本人最佳值的 80% <正常预计值或 本人最佳值的 80%

定级标准

急性发作
(需使用全身 激素治疗)

控制

无(或≤2d/ 周) >2d/周或 ≤2d/周但 多次出现





满足前述所 有条件 在任何1周 内出现前述 1项特征
在任何1周 内出现≥3项 “部分控制 ”中的特征

0-1次/年

部分控制



>2次/周



2-3次/年

未控制

>3次/年

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哮喘急性发作严重度分级
临床特点
气短 体位 讲话方式 精神意识 呼吸频率 辅助呼吸肌活动及三凹征 哮鸣音 脉率 奇脉(kPa) 使用速效β2受体激动剂后 PEF占正常预计值或本人 最佳值的百分数(%) PaO2(吸空气)(kPa)

轻度
走路时 可平卧 能成句 可有焦虑、烦躁 轻度增加 常无 散在,呼气末期 略增加 不存在 <1.33 >80 正常

中度
说话时 喜坐位 成短句 常焦虑、烦躁 增加 可有 响亮、弥漫 增加 可有 1.33~3.33 60~80 >8

重度
休息时 前弓位 说单字 常焦虑、烦躁 明显增加 通常有 响亮、弥漫双相 明显增加 通常有 2.67~5.33 <60或治疗效应维持 <2h <8,可能有紫绀

危重度

难以说话 嗜睡、意识模糊 减慢或不规则 胸腹反常运动 减弱及至消失 减慢或不规则 不存在(提示呼 吸肌疲劳) <33 呼吸衰竭

PaCO2(kPa)
SaO2(吸空气)

<6
>0.95

<6
>0.92~0.95

≥6,短时内明显上升
0.90~0.92

呼吸衰竭
<0.90

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三、儿童支气管哮喘的治疗

治疗的目标
1. 2. 3. 4. 5. 6. 达到并维持症状的控制 维持正常活动,包括运动能力 使肺功能水平尽量接近正常 预防哮喘急性发作 避免因哮喘药物治疗导致的不良反应 预防哮喘导致的死亡

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防治原则
防治原则:
?
? ?

治疗包括:
急性发作期:

快速缓解症状,如平喘、 抗炎治疗

越早越好
长期、持续、规范、个体化 药物和非药物治疗相结合

慢性持续期和临床缓解期:
防止症状加重和预防复 发,并做好自我管理

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≥5岁儿童哮喘的长期治疗方案

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<5岁儿童哮喘的长期治疗方案

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长期治疗方案的选择与调整
起始治疗:
根据病情严重程度分级,选择 第2级、第3级或第4级治疗方案

每1-3个月审核1次

哮喘控制

维持至少3个月,治疗方案可考虑降级,直至确定维 持哮喘控制的最小剂量 可考虑升级治疗以达到控制 升级治疗之前首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方 案的情况、变应原回避和其他触发因素等情况 升级或越级治疗直至达到控制

部分控制

未控制

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急性发作期的治疗
主要根据急性发作的严重程度及对初始治疗措施的反应,在原基

础上进行个体化治疗
危重哮喘:
哮喘危重状态(哮喘持续状态):哮喘急性发作经合理治疗后,仍有严 重或进行性呼吸困难者 危及生命的哮喘发作:支气管阻塞未及时得到缓解,可迅速发展为呼 吸衰竭,直接威胁生命 对任何危重哮喘患儿应供氧以维持血氧饱和度在0.92~0.95以上,心 肺监护、监测血气和通气功能

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治疗儿童哮喘的常用药物
通过抗炎控制哮喘
? ? ? ? ? 糖皮质激素 白三烯调节剂 长效β2受体激动剂(LABA) 缓释茶碱 抗IgE抗体

控制药物:

解除支气管痉挛,缓解症状
? ? ? ? 速效吸入β2受体激动剂 吸入性抗胆碱能药物 短效茶碱 短效口服β2受体激动剂

缓解药物:

+

有效治疗哮喘

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用药方法

吸入给药

口服用药

肠道外给药:静脉、 皮下、肌肉注射等

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控制药物:吸入糖皮质激素(ICS)
ICS是哮喘长期控制的首选药物,可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺 功能、减轻气道炎症和气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率

儿童常用ICS的估计等效每日剂量
药物种类
丙酸倍 氯米松 布地奈德 丙酸氟 替卡松 布地奈德 雾化悬液

低剂量(μg)
>5岁 200~ 500 ≤5岁 100~ 200

中剂量(μg)
>5岁 ~1000 ≤5岁 ~400

高剂量(μg)
>5岁 >1000 ≤5岁 >400

200~ 600

100~ 200

~1000

~400

>1000

>400

100~ 250

100~ 200

~500

~500

>500

>500

250~ 500

~1000

>1000

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控制药物:白三烯调节剂
包括白三烯受体拮抗剂(LTRA)和白三烯合成酶(5-脂氧化酶)抑制剂

可单独应用于轻度持续哮喘的治疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或 伴过敏性鼻炎的患儿;可部分用于运动诱发性支气管痉挛 与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿,可以减少糖皮质激素的剂量,并提高 ICS的疗效

有证据表明LTRA可减少2-5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作
目前临床上常用的制剂为孟鲁司特钠片:
≥15岁,10mg,每日1次; 6-14岁,5 mg,每日1次;

2-5岁,4mg,每日1次;
孟鲁司特钠粒剂(4 mg)可用于1岁以上儿童。

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控制药物:吸入型长效β2受体激动剂(LABA)
包括沙美特罗和福莫特罗

主要用于经中等剂量吸入糖皮质激素仍无法完全控制的≥5岁儿童哮喘 的联合治疗
福莫特罗起效迅速,按需用于治疗急性哮喘发作

ICS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用,适用于中重度哮喘
鉴于临床有效性和安全性的考虑,不应单独使用LABA

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控制药物:茶碱
茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制

尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽
最好用缓释(或控释)茶碱,以维持昼夜稳定的血药浓度 其副作用较多,过量使用可致抽搐、昏迷、死亡 应尽量避免与大环内酯类抗生素、甲氰米胍、喹诺酮及酮替芬同时使 用

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控制药物:长效口服β2受体激动剂
包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗、 班布特罗等 可明显减轻哮喘的夜间症状 由于其潜在的心血管和神经肌肉的不良反应,不主张长期 使用 对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用

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控制药物:全身用糖皮质激素
长期口服糖皮质激素仅适用于重症未控制的哮喘患者,尤 其糖皮质激素依赖型哮喘 为减少其不良反应,可采用隔日清晨顿服 长期口服糖皮质激素副作用大,选择最低有效剂量,避免 长期使用

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控制药物:抗IgE抗体
对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果

由于价格昂贵,仅适用于血清IgE明显升高、吸入糖皮质激 素无法控制的12岁以上重度持续性过敏性哮喘患儿

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控制药物:抗过敏药物
口服抗组胺药物,如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等对哮 喘的治疗作用有限 有助于控制明显特应症体质者的哮喘,控制伴变应性鼻炎 和湿疹等患儿的过敏症状

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控制药物:变应原特异性免疫治疗
预防对其他变应原的致敏

不主张多种变应原同时脱敏治疗
注意可能出现的严重不良反应,包括急性全身过

敏反应( 过敏性休克)和哮喘严重发作

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缓解药物:短效β2受体激动剂(SABA)
SABA是最有效、临床应用最广泛的速效支气管舒张剂

吸入型β2受体激动剂广泛用于哮喘急性症状的缓解治疗
常用的SABA有沙丁胺醇和特布他林 可吸入给药或口服、静脉或透皮给药:
– 吸入给药:缓解哮喘急性症状的首选药物,适用于所有儿童哮喘。也可 作为运动性哮喘的预防药物 – 口服给药:一般用于轻、中度持续发作的患儿,尤其是无法吸入的年幼 儿童 – 静脉给药:持续雾化吸入无效或无法雾化吸入的严重哮喘发作者

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缓解药物:全身型糖皮质激素
早期加用口服或静脉糖皮质激素适用于:
① 哮喘急性发作时病情较重
② 吸入高剂量激素疗效不佳 ③ 近期有口服激素病史的患儿

对严重哮喘发作应及早静脉给药 不推荐在哮喘治疗中使用激素冲击疗法

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缓解药物:吸入抗胆碱能药物
吸入抗胆碱能药物可舒张支气管

起效较慢,长期使用不易产生耐药,不良反应少
常与β2受体激动剂合用,尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿

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缓解药物:茶碱
具舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉等作用

一般不作为首选用药
适用于对最大剂量支气管扩张药物和糖皮质激素治疗无反 应的重度哮喘 使用时应在ECG监测下使用

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四、儿童哮喘防治教育与管理

教育内容
1. 哮喘的本质、发病机制

2. 避免触发、诱发哮喘发作的各种因素的方法
3. 哮喘加重的先兆、症状规律及相应家庭自我处理方法 4. 自我监测,掌握PEF的测定方法,记哮喘日记;判定哮喘控制水平, 选择合适的治疗方案 5. 了解控制及缓解药物的作用特点、吸入装臵的使用方法及不良反应 的预防和处理对策 6. 哮喘发作的征象、应急措施和急诊指征

7. 心理因素在儿童哮喘发病中的作用

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教育方式
? 最重要的基础教育 和启蒙教育,是医 患合作关系起始的 个体化教育 ? 通过座谈、交流会、 哮喘学校和联谊会 等进行系统的哮喘 防治教育

门诊 教育

集中 教育

? 通过广播、电视、 报纸、科普杂志等 推广哮喘知识

媒体 宣传

儿童哮喘 防治教育

定点 教育

? 与学校、社区卫生 机构合作,有计划 开展社区、患者、 公众教育

? 应用电子网络或多 媒体技术传播哮喘 防治知识。中国哮 喘联盟网、全球哮 喘防治建议网等

网络 教育

医生 教育

? 普及哮喘知识,提 高哮喘防治水平, 定期

举办哮喘学习 培训班 温州医学院附属二院、育英儿童医院

哮喘管理
1. 建立医生与患者及家属间的伙伴关系:
以医院专科门诊为基础,建立哮喘之家、哮喘俱乐部、哮喘联谊会等

确定并减少与危险因素接触:
减少患者对危险因素的接触,可改善哮喘控制并减少治疗药物需求量

2. 建立哮喘专科病历:
建立哮喘患者档案、制定长期防治计划,定期(1~3个月)随访

3. 评估、治疗和监测哮喘:
通过评估、治疗和监测,达到并维持哮喘控制 评估哮喘控制的手段是肺功能及PEF的测定 哮喘控制评估工具如C-ACT和ACQ,患者可在就诊前或就诊期间完成自 我评估

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2004年哮喘之家

2006年哮喘之家

2009年哮喘之家
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2002年哮喘日

2001年哮喘日

2002年哮喘日

2005年哮喘日

2007年哮喘日 2009哮喘日
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五、激素雾化吸入在哮喘防治中的作用

儿童哮喘吸入装臵的选择
吸入装臵 压力定量气雾剂 (pMDI) pMDI加储雾罐 适用年龄 吸入方法 缓慢地深吸气(30L/min 或3~5s)随后屏气10s 同上,需重复吸药多次 注意点 吸ICS后必须漱口 同上,避免塑料储雾罐静电 的影响,<4岁者加面罩

>7岁

各年龄

干粉吸入剂(DPI)

>5岁

快速深吸气(理想流速为 吸ICS后必须漱口 60L/min) 缓慢潮气量呼吸伴间隙 深吸气

雾化器

各年龄

选用合适的口器(面罩);如 用氧气驱动,流量≥6L/min; 普通超声雾化器不适用于哮 喘治疗

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影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素
? 雾化装臵:能产生足够量达下呼吸道3-5μmm颗粒
? 能吸入:足够的通气量及适宜的呼吸模式 ? 药物 :须能很快进入局部细胞内;须有局部强抗炎力

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雾化器种类 超声雾化器
? 体积大,寿命短
? 有些药物可被超声波或 ? 加热破坏(糖皮质激素) ? 提供的药粒直径较大 ? 气雾密度高,增加气道阻力 ? 部件不易清洗消毒

气动雾化器(喷射式)
? 体积小,耐用 ? 不加热,能雾化各种药物

(包括激素)
? 提供的药粒直径适宜 ? 不增加气道阻力

? 部件容易清洗消毒

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呼吸流量-时间曲线
吸气
600 400

成人
夹带的空气

儿童

婴儿

流量 (ml/秒)

200 0 200 每次吸气雾化器输出的雾粒比例 400

Ti
Ttot

每一个呼吸周期雾化器输出的雾粒比

600

呼气
Collis et al, 1990 温州医学院附属二院、育英儿童医院

呼吸波形 -- 婴幼儿应尽量在安静状态下吸入
50 0

实际吸入量明显低于年长儿
12 years

-50

Flow (

l/min)

30 0 -30 30 0

2 years
crying sobbing 20 months

-40

Time (seconds)

Nikander, 1997 温州医学院附属二院、育英儿童医院

药物要求
? 水溶性:不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 ? 细胞膜:脂质双层膜 ? 皮质激素受体:在胞浆内 ? 脂溶性:无法雾化 ? 因此要求药物必须既水溶又一定脂溶性
普米克令舒(布地奈德雾化溶液)是目前唯一的雾化吸入激素

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雾化吸入布地奈德在非急性发作期儿童哮喘
? 对轻、中、重度哮喘均有明确疗效
? 明显改善哮喘症状

? 明显改善肺功能
? 减少哮喘急性发作次数

? 减少全身激素的使用
? 具有良好的安全性

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雾化吸入布地奈德治疗非急性发作儿童哮喘

? 轻度哮喘: 0.25mg-0.5mg, qd
? 中度哮喘: 0.5mg, bid或1mg , qd ? 重度哮喘: 1mg, bid

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雾化吸入布地奈德治疗急性发作儿童哮喘
? 吸入糖皮质激素是哮喘急性加重治疗的有效药物; ? 联合使用大剂量的吸入性糖皮质激素和沙丁胺醇比 单用沙丁胺醇有更显著的支气管扩张效果 ; ? 吸入性糖皮质激素(2.4mg/d)在防止复发方面与 口服糖皮质激素(40mg强的松龙)一样有效 。 ? 大剂量ICS对哮喘急性发作的儿童有一定帮助,选 择雾化吸入布地奈德悬液1 mg/次,每6—8小时 用1次。

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糖皮质激素作用机制的经典理论: 基因组机制
GCS
? 细胞因子 ? 诱导型一氧化氮 合成酶 ? 环氧酶-2 (COX-2) ? 磷脂酶 A2 ? NK2-受体 ? 内皮素-1 ? ? ? ? 脂皮素 -1 ?-受体 内核酶 中性肽链内切酶

皮质激素受体

mRNA
热休克蛋白90

X
nGRE +GRE GRE:糖皮质激素 反应元件

核膜

激素反应靶基因

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糖皮质激素的基因组机制
? 传统上认为是糖皮质激素的主要甚至是唯一的作 用机制 ? 是指南推荐控制性药物应当每日、长期使用的理 论依据 ? 不能解释全身糖皮质激素(特别是在短期大剂量 使用)的即刻效应 ? 不能解释某些吸入性糖皮质激素的早期效应

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目前认为GCs的作用存在二种机制
? 经典机制——基因组机制(genomic mechanism)
–胞内受体(intracellular glucocorticoid receptor, iGR) - 需要数日或周起效, 可持续控制气道炎症.

? 非经典机制——非基因组机制 (non-genomic me-chanism)
–膜受体(membrane glucocorticoid receptor, mGR) 介导的特异性作用- 快速起效, 可在几分钟内控制急 性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状.

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激素快速起效的机理: 非经典

作用学说

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ICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变

? 引起气道粘膜血管收缩 ? 减轻气道粘膜水肿 ? 减少气道黏液分泌
有助于快速平喘止咳
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糖皮质激素作用的非基因(非经典)途径

通过细胞膜糖皮质激素受体介导 激素与细胞膜非特异性相互作用

快速作用
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两种GR受体的比较

iGR
分 定 布 位 成熟细胞 胞浆
用足量疗 75% - 90%效更可靠

mGR
未成熟细胞 细胞膜 97 -150 kD 10% - 25%

分子量 数 量

70 - 97 kD 所以起始

解离常数 *

19.5 nM

239 nM

*Scatchard 分析, 地塞米松
Powell, et al. 1999 Endocrine 温州医学院附属二院、育英儿童医院

总结 ? ? ? ? ? ? 哮喘是儿童最常见的气道慢性炎症性疾病 要根据病史结合全面检查诊断哮喘 要根据哮喘的严重程度规范化治疗和管理 吸入疗法是哮喘的基本治疗方法 反复喘息的婴幼儿应给予早期干预 足量吸入激素能有效缓解哮喘急性发作

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谢 谢 大 家
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