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儿童尤文肉瘤诊治进展

发布时间:2013-12-14 11:00:57  

北京医学年第卷第期

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·综述·

儿童尤文肉瘤诊治进展

刘子勤综述△

尤文肉瘤(Ewingsarcoma,ES)是青少年和儿童期相对少见的肿瘤性疾病。局部病灶的患儿,长期生存率可达70%,而转移性ES,长期生存率仅10%

~20%[1,2]。10年来,ES的治疗似乎进入瓶颈,近30%

的患儿出现不能预知的复发,如何改善治疗现状,仍是巨大挑战。现就ES疾病的诊治进展进行综述。

一、概述

ES不是孤立的一个疾病,而是一组疾病,包括经典ES、骨外ES、ASKIN’S肿瘤或称胸壁ES,以及外周神经外胚层肿瘤(peripheralprimitiveneuroecto-dermaltumor,PNET)。世界卫生组织关于软组织和骨肿瘤的分类中将其并命名为EWS/pPNET[3~5],也称尤文家族肿瘤。ES最常侵犯骨质,其次是软组织。属

于少见肿瘤[6]。多见于男性,白种人发病率较亚洲人及非洲人发病率高。

二、发病机制

ES基因定位在在22号染色体,3’端的ETS和5’端的EWSR1发生异位,产生融合基因EWS-FLI1。目前发现的有3种:t(11;22)(q24;q12)EWSR1-FLI1的形式[7],见于85%ES患者。EWS-FLI1融合基因阳性导致ES的机制尚不清楚。研究表明,EWS-FLI1结构不稳定,包含一个高表达

异常功能区,导致转录因子相互作用,从而影响转录活性[8]。此外,EWS-FLI1和RNA聚合酶Ⅱ,CREB结合蛋白,BARD1,NROB1等蛋白之间直接相互作用,从而导致3个结果:①诱导转录基因参与细胞调节和DNA修复;②参与抑制细胞粘附、细胞迁移、以及细胞和整联蛋白,多聚糖,糖胺聚糖以及肝素结合蛋白的结合;③调节某些凋亡基因的表达[9~11]。15%的患者没有典型的EWSR1-FLI1,约10%的患者出现

EWSR1-ERG的异位(21号染色体),约1%的患者出现ETV1(7号染色体),E1AF(17号染色体)或FEV。此外,ES也可累及其他染色体,如8,12,20及1q,16q和19q的缺失[12]。

三、诊断

ES最常见的症状为疼痛和肿胀。患者常有运

王天有审校*

动、外伤史,继而出现疼痛,早期容易误诊为软组织损伤。近三分之二的患者可触及包块,常需要与创伤、炎症等疾病进行鉴别诊断。ES中20%~40%为骨外ES,如躯干及四肢软组织,也可见于头颈部,肛周等;少数病例见于肾上腺、肾脏、女性生殖系统等[13,14]。儿童患者则通常累及扁平骨,如骨盆、胸壁、四肢。大约25%的患者可以找到转移灶,常见部位是肺转移、其次为骨转移、骨髓转移。局部淋巴结转移较少见,常见于全身广泛转移者。

骨外ES瘤体直径为1~40cm,多数﹥10cm

[15~

17]

。确诊需详细询问病史、影像学及病理活检。由于

ES常有组织坏死,故所取活检标本要足够诊断应用。ES为小圆细胞肿瘤,瘤细胞形态一致,胞浆很

少,染色浅,胞膜不清楚。细胞核呈圆形或椭圆形,大小比较一致,颗粒细,分布均匀,核分裂相多见。瘤组织内细胞丰富,细胞排列成巢状,偶见20个左右瘤细胞呈环形排列,形成“假菊形团”结构,瘤组织常有大片坏死[18,19]。90%以上ES表面抗原MIC2(CD99)阳性,是32-KD膜糖蛋白,参与细胞粘附、迁移和凋亡机制,也可见于部分滑膜肉瘤、黑色素瘤等[20]。ES多数表达FLI-1,该抗原见于造血细胞和内皮细胞,并参与细胞增殖和肿瘤形成过程

[21]

。Caveolin-1见于

95%的ES,有助于小圆细胞肿瘤的鉴别诊断[22]。此外,PAS染色及Vimentin染色通常阳性。不同神经外胚层分化程度可以表达不同抗原,如PGP9.5,S-100,CD56,CD57,synaptophysin,以及较为少见的neurofilamentprotein[17]。免疫组化和骨肉瘤、横纹肌

肉瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤有重叠,所以需进一步鉴别诊断(表1)。

EWS/FLI-1融合基因已经被分类为原癌基因,应用RT-PCR或FISH方法检测EWS/pPNET的融合基因,有助于诊断疑难病例。由于多种和ES相关的融合基因被发现,即使EWS/FLI-1基因测定阴

北京,首都儿科研究所(邮编100020)△北京协和医学院在职研究生*通讯作者

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表1

肿瘤名称尤文肉瘤小细胞骨肉瘤横纹肌肉瘤淋巴母细胞淋巴瘤北京医学年第卷第期

6种常见小圆细胞肿瘤的鉴别方法

免疫组化

细胞遗传学

CD99+,NSE+/-,CK+/-,CAV+,Fli1+CD99-Desmin,myogenin,MSA+,CD99-/+TdT+,CD45-/+,CD99+,B或T细胞系标志t(11;22)等

无特殊基因改变

t(2;13),t(1;13)

多种B、T系白血病基因改变

滑膜肉瘤CD99+/-,EMA+神经母细胞瘤

NB84a+,CD99-

性,并不能完全排除ES的可能。仍需结合病理、影像学等资料进行诊断。

虽然CT对于病变界限较MRI更加清晰,但是

MRI对于软组织以及肿瘤和血管、神经的解剖关系

更有优势。诊断之后需明确有无转移,标准的顺序是胸部CT扫描、99Tc全身骨扫描、骨髓穿刺及活检。尽管有骨扫描的存在,FDG-PET仍是独立应用的评估转移的工具。单中心研究表明,FDG-PET对于软组织浸润及骨髓浸润较骨扫描敏感,关于肺部病变,肺部CT联合FDG-PET可以更加准确的描述病变。Giorgio等[23]的研究提示FDG-PET和PET/CT具有较高的敏感性(96%;95%CI:91%~99%)及特异性(92%;95%CI:87%~96%)。ROC曲线下面积为

0.97,提示FDG-PET和PET/CT是诊断ES转移病灶

的准确方法。

四、治疗

局部治疗联合化疗提高了ES的生存率。局部病灶如仅作放疗,复发及第二肿瘤的发生率显著增加。外科手术联合放疗,对70%病例有效;放疗可用于病变范围大而无法切除的如骨盆骨和脊柱等病灶。

1.系统治疗:即采用联合化疗。从60年代的单药治疗ES,70年代应用放线菌素D联合环磷酰胺

及长春新碱[24]、到目前多个协作组的涵盖异环磷酰胺、依托泊甙及拓扑异构酶抑制剂等药物的标准化治疗,已经将ES5年无事件生存率从50%提高到70%[25]。异环磷酰胺和环磷酰胺疗效比较尚无定论,很多研究选用异环磷酰胺联合依托泊甙显著提高了ES的生存率,但是究竟长期巩固治疗是否可以提高预后还存在争论。通过危险指标可将患者划分不同危险度。评判指标通常包括肿瘤体积、诊断时有无转移、对于化疗的敏感性等。欧洲ES研究组(The

EuropeanEwingSarcomaStudyGroup)自1999年将ES按照危险度分为3组,采用随机对照治疗。在EURO-E.W.I.N.G.99方案中,所有患者诱导化疗均

t(x;18)

nMYC扩增,del1p

接受6个疗程VIDE,即长春新碱(V),异环磷酰胺(I),阿霉素(D)和依托泊甙(E)。进入标危组条件:肿瘤局限,体积在200ml以下,并对化疗敏感,随机对照进入VAI(长春新碱、放线菌素D、异环磷酰胺)和VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)方案,统计结果显示VAC和VAI方案在无事件生存和总生存率上的差异无统计学意义[26]。COG的AEW0031方案用于局部病灶患者,目的在于化疗剂量强化的研究。连续2周VDC-IE和每3周1次VDC-IE进行比较,在连续2周VDC-IE的密集化疗组和后者的无事件生存率为76%对65%[27]。EURO-E.W.I.N.G.99方案以及EWING2008、COGAEWS0331-I1方案均是应用高剂量化疗治疗高危组,包括无骨髓或有骨髓转移组。将组织病理差、诱导化疗反应不佳、以及诊断时瘤体体积大,或有肺部转移组随机入组,完成

VIDE诱导化疗后,进行8个疗程VAI(有肺部转移者进行全肺放疗)后应用白消安-马法兰清髓后进行自体干细胞移植。这个临床研究包括欧洲和COG的

患者,还在进行中。

对于复发或发病时已经出现转移病灶的患者预后还是很差,相对于标准的一线治疗方案,目前没有统一的治疗复发或转移病灶的二线治疗方案。通常应用的药物包括长春新碱、拓扑替康、环磷酰胺、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨以及清髓移植等。这些病人的治疗仍需新的治疗方法和药物。

2.放疗:对于儿童进行放疗治疗最重要的问题

是年龄和肿瘤部位。外科和放疗是控制局部病灶的方法,同时辅助化疗,可用于预防或复发病灶的处理。放疗的关键是控制局部病灶,且将放疗的毒副作用降至最低。放疗最先应用于ES,现在已经成为多学科治疗方法。外科镜下切除不完全者可以采用放疗。此外也可用于手术难达到的部位,如盆腔、脊髓等。从1970年至2006年75例盆腔或四肢ES患者,

10年追踪结果提示局部病灶控制、无复发、总生存

北京医学年第卷第期

率分别为71%、42%和48%。3例进行了截肢,2例出现复发,1例出现继发于放疗的恶性肿瘤。由此可见,放疗可以解决一部分局部病灶的问题[28]。

3.靶向治疗:YK-4-279被证实可以抑制EWS-FLI1之间相互作用,激活Caspase-3,导致ES细胞株凋亡[29]。IGF1R在青春期分泌的增加和ES在青春期发病率高这一现象被证明不是巧合,IGF在血中浓度的增加和ES、乳腺癌、结肠癌等发病有关,故抗IGF-IR抗体作为靶向治疗ES的药物[30]。应用figitumumab(抗IGF-IR的单克隆抗体IGG2)治疗15例ES患者,1例治愈,1例部分缓解。IGF1R抑制剂对于10%难治性ES有效;IGF1R联合雷帕霉素治疗难治转移ES,肿瘤缓解率达25%~30%[31]。尽管治愈率不高,但是疗效肯定,如何合理应用IGF1R单克隆抗体仍在研究中。EWS-FLI1可以抑制TP53表达,同时导致ES细胞中CDKs的过度表达。在很多肿瘤模型中已经通过内源性旁路途径抑制CDKs,从而导致凋亡发生,故CDKs抑制剂有望成为ES的靶向治疗药物[32]。应用TRAIL联合酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)治疗ES模型小鼠,肿瘤原发病灶及肺转移病灶体积均缩小,可能和伊马替尼介导NK细胞对于IL-2活性增强有关。TRAIL单药在Ⅰ期、Ⅱ

期临床试验中提示患者耐受性好,有效性不明显;但联合其他药物治疗ES的临床试验仍在继续[33]。

六、预后

ES预后不良。Rodriguez等[34]

回顾分析220例

ES,发现和预后相关的指标除基因表型外,还有肿瘤直径﹥8cm,有无转移病灶,对于无转移者5年生存率60%~70%,有转移病灶的患者生存率仅为20%,复发或是难治型则不到10%。影响预后的因素包括

性别、肿瘤大小、诊断时是否转移、外科手术边缘、对于化疗、放疗的治疗反应等[35]。在组织治疗反应方面,16篇文章中有12篇提到治疗后坏死比例大于

90%者预后较好。影响预后的生物标志较难确定。有研究显示,将生物标志分为5组,即细胞周期、核型、免疫学、血液成分以及其他生物标志。其中Ki-67[36]以及S期细胞周期,可能和预后相关。细胞周期依赖的kinases(P16,P14,P21),以及通过P53旁路(MDM2,P53)途径调节细胞周期,同时端粒酶活性

也对于多种肿瘤预后有影响[37]。本病预后和肿瘤部位、大小、患者年龄、对于化疗的反应以及有无转移灶有关。转移部位对于预后也有一定影响,如仅有肺部转移的患者相较仅有骨髓转移的患者预后好,但

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原因尚不清楚。回顾性研究表明应用RT-PCR方法进行融合基因检测,不同类型融合基因可能和预后有关,但进一步的证据尚未找到。此外,也有Huang等[38]研究ES不同基因改变和预后的关系,提示具有

p53andp16/p14ARF基因改变的预后差。

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(收稿:2013-01-05)

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