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小讲课(罗健华)

发布时间:2013-12-21 15:50:00  

膜性肾病

上海中医药大学附属龙华医院肾科 罗健华

本次课程主要内容
肾脏病的三重诊断

肾小球肾炎的临床分型
肾病综合征 临床上表现为肾病综合征的一种重 要的肾小球疾病-膜性肾病

肾脏病诊断的特殊性-三重诊断
? 临床诊断:急性肾炎综合征,慢性肾炎综合征,肾病综 合征,急进性肾炎综合征,孤立性血尿,孤立性蛋白尿。
? 病理诊断:IgA肾病,膜性肾病,膜增生性肾炎,狼疮 性肾炎,糖尿病肾病,遗传性肾炎,薄基底膜肾病。 ? 功能诊断:CKD分期,1~5期。

典型诊断:肾病综合征,狼疮性肾炎V型,慢性肾功能不 全,CKD4期。

临床诊断
1977年北戴河会议提出临床分型+功能分期概念。 1992年黄山会议提出肾脏病病理分型。

2007年北戴河会议提出新的临床分型。 1977年:急性肾小球肾炎,慢性肾小球肾炎,肾病综
合征,急进性肾小球肾炎,隐匿性肾小球肾炎。 2007年:急性肾炎综合征,慢性肾炎综合征,肾病综合

征,急进性肾炎综合征,孤立性血尿,孤立性蛋白尿。

临床诊断与病理诊断之间的关系
相同的病理类型可显示不同的临床表现: IgA肾病可表现为急性肾炎综合征,慢性肾炎综合征,肾

病综合征,急进性肾炎综合征,孤立性血尿,甚至孤立

性蛋白尿!
不同的病理类型可显示相同的临床表现: MCD、IgAN、非IgA MsPGN、MN、MPGN、 FSGS、LN、DN、HSPN、遗传性肾炎等均可表现为 肾病综合征。

急性肾炎综合征(补体与自身抗体)
? 急性起病,血尿为主要表现。

? 24小时尿蛋白<3.5g。
? B超肾脏体积可增大。 ? 可伴有一定程度的高血压及氮质血症。多伴有颜面、双下 肢水肿。 ? 补体降低:急性链球菌感染后肾小球肾炎,狼疮性肾炎, 细菌性心内膜炎,膜增生性肾炎,部分乙肝相关性肾炎。 ? 补体正常:IgA肾病,过敏性紫癜性肾炎,血管炎。

肾病综合征
? 24小时尿蛋白>3.5g;或尿蛋白>50mg/kg.d,相当于 60kg体重>3.0g。 ? 血清白蛋白<30g/L。 ? 高度水肿。 ? 高脂血症。 ? 可伴有血尿甚至肉眼血尿。

? 很多原发性、遗传性、继发性肾小球疾病,包括糖尿 病肾病均可导致肾病综合征。

肾病综合征(血尿、补体与自身抗体)
? ? ? ? 血尿(-),补体、血压正常,GFR正常,ANA(-) 。 MCD:激素敏感。 MN:激素不敏感,部分有效,激素+CTX;激素+cysA;中药。 FSGS:40%激素敏感,可加用CTX,cysA,FK506。

? 镜下血尿(+),C3、C4正常,ANA(-),dsDNA (-),+/-BP↑, GFR↓→IgAN,部分MPGN,FSGS,HSP等。 ? 镜下血尿(+),C3、C4↓,ANA(-),dsDNA (-)→部分MPGN→激素 不敏感。 ? 镜下血尿(+),C3、C4↓,ANA(+),dsDNA(+)→LN→激素+CTX诱

导→激素+MMF或激素+硫唑嘌呤维持。 ? 镜下和/或肉眼血尿(+),C3、C4↓,血压正常或↑,GFR正常或↓, ANA(-)。 ? 链球菌感染后肾炎,多不用激素及免疫抑制剂,仅支持治疗,1月后 仍无效可考虑使用激素及免疫抑制剂。

慢性肾炎综合征
? 起病隐匿,病程较长,表现为血尿和/或蛋白尿。 ? 24小时尿蛋白<3.5g。

? 可伴有一定程度的高血压及氮质血症。
? 部分患者可伴有肾功能不全的体征及症状。 ? IgA肾病,膜增生性肾炎,FSGS,狼疮性肾炎,过敏 性紫癜性肾炎,乙肝相关性肾炎,微血管炎肾损害, 遗传性肾炎 ? 病程短者不一定就是急性肾炎综合征。

急进性肾炎综合征
? 以肾炎综合征(血尿、蛋白尿、水肿、高血压)为基础。 ? 短时间内出现少尿、无尿、肾功能急骤进展的综合征。

? 原来所说的急进性肾炎
? I型:抗GBM抗体型新月体肾炎(单纯肾受累)。肺出血-肾炎综 合征(同时累及肺和肾)。
? II型:免疫复合物型新月体肾炎。狼疮性肾炎, IgA肾病,过敏 性紫癜性肾炎,膜增生性肾炎,急性链球菌感染后肾炎,特发性免 疫复合物型新月体肾炎。 ? III型:少免疫沉积型新月体肾炎。原发性系统性小血管炎,肾脏 局限性小血管炎。80%以上为显微镜下型多血管炎,少数为韦格纳 肉芽肿及过敏性肉芽肿性血管炎。 ? 其他:感染性心内膜炎后肾炎,败血症及其他感染后肾炎(如乙型肝 炎),冷球蛋白血症等。

孤立性蛋白尿
? ? ? ? ? 存在持续性蛋白尿,但尿蛋白水平<1.5g/d。 不伴血尿。 不伴高血压。 GFR正常。 肾脏超声正常。

? 轻微病变,微小病变,膜性肾病,膜增生性肾炎, LN,FSGS,IgAN,非IgA MsPGN其中包括IgM肾病, HSPN,遗传性肾炎等等。 ? 上述疾病在病程的某个阶段可表现为孤立性蛋白尿。

孤立性血尿
? 持续性镜下血尿。 ? 不伴蛋白尿。 ? 不伴高血压。 ? GFR正常。 ? 肾脏超声正常。 ? 首先除外外科性血尿。 ? IgA肾病,狼疮性肾炎,过敏性紫癜性肾炎,微血管炎肾损害, 遗传性肾炎,薄基底膜肾病,左肾静脉受压综合征等等。

? 注意孤立性血尿的过度治疗问题。

功能诊断-CKD分期
CKD定义:肾损害≥3个月,表现为下列之一:病理异常;尿成分异 常;影像学检查异常;GFR? 60ml/min/1.73m2。

CKD1期:GFR≥90,伴有其他慢性肾功能损伤的证据。 CKD2期:GFR 60~89,伴有其他慢性肾损伤证据。无肾损害表现者可

能是正常老龄或婴儿或素食者以及各种原因导致的肾脏灌注下降等,据此 一项诊断为CKD根据不足。
CKD3期:GFR 30~59 。
CKD4期:GFR 30~59。 CKD5期:GFR <15或接受透析。

肾病综合征

主要内容

病综合征的概念及诊断标准 肾病综合征的常见病因 病理生理学

原发性肾病综合征的病理类型及临床表现
肾病综合征的并发症

治疗

肾病综合征的概念

及诊断标准
? 尿蛋白超过3.5g/d
? 血浆白蛋白低于30g/L

? 水肿
? 血脂升高

肾病综合征的常见病因
? 原发性肾小球疾病:微小病变, 非IgA系膜增生性肾小球肾 炎, IgA肾病,膜性肾病,系膜毛细血管性肾小球肾炎,局 灶节段性肾小球硬化。 ? 继发性肾小球疾病:系统性红斑狼疮性肾炎,过敏性紫癜性

肾炎,乙型肝炎相关性肾小球肾炎,糖尿病肾病,肾脏淀粉
样变性,骨髓瘤性肾病,淋巴瘤或实体肿瘤性肾病。 ? 遗传性肾脏疾病:遗传性肾炎等。

病理生理学
? 大量蛋白尿:肾小球滤过膜的分子屏障(孔径屏障)及电荷

屏障受损,致使肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加,原
尿中蛋白含量增多,远远超过近曲小管的重吸收能力;血浆 中出现异常的小分子蛋白,能够通过肾小球滤过膜且远远超 过近曲小管的重吸收能力 。 ? 血浆白蛋白降低:白蛋白一部分从尿中丢失,一部分在近曲

小管上皮细胞中被分解,此时肝脏代偿性增加白蛋白的合成,
当尿中丢失+近曲小管上皮细胞分解超过肝脏代偿性增加白 蛋白合成时。

病理生理学
? 水肿:低白蛋白血症→血浆胶体渗透压下降→ 水分从血管 腔内进入组织间隙。严重时可以进入浆膜腔,导致胸水、

腹水及 心包积液。
? 高脂血症:肝脏代偿性合成白蛋白增多的同时,合成脂蛋 白也增加,导致高甘油三酯血症,高胆固醇血症,血清中 低和极低密度脂蛋白浓度增加。同时,脂蛋白分解及外周 利用减少也是导致高脂血症的一个原因。(负责脂蛋白分

解及外周利用减少的调节因子从尿中丢失。

肾病综合征的病理类型及临 床表现
? 微小病变型肾病:

? 男性多见,好发于儿童,老年发病率又呈增高趋势。
? 仅15%伴镜下血尿,一般无高血压及肾功能减退 。 ?光镜正常,免疫病理阴性,电镜见广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合。 ? 约50%可在发病后数月内自发缓解。 ? 约90%对糖皮质激素治疗有效,2周左右出现利尿反应,尿蛋白完全转 阴,白蛋白逐渐恢复正常。 ? 复发率可高达60%。 ? 成人的治疗缓解率及缓解后复发率均低于儿童。

肾病综合征的病理类型及临床表现
? 非IgA系膜增生性肾小球肾炎及IgA肾病 :
? 男性多见,好发于青少年。 ? 非IgA系膜增生性肾小球肾炎约70%伴血尿, 30%表现为肾病综合征; IgA肾病几乎均有血尿,部分表现为发热、肠炎后同步肉眼血尿,约15% 出现肾病综合征 。随肾脏病变程

度由轻至重,高血压及肾功能不全发生 率逐渐增加。

?光镜下见肾小球系膜细胞及系膜基质弥漫增生,免疫荧光见系膜区免
疫球蛋白及补体C3颗粒样沉积,非IgA系膜增生性肾小球肾炎以IgG及 IgM沉积为主,而IgA肾病则以IgA沉积为主。

? 对糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应与其病理改变轻重有关。

肾病综合征的病理类型及临 床表现
? 膜性肾病:

? 男性多见,好发于中老年。
? 30%伴镜下血尿,一般无肉眼血尿,常在发病5-20年后逐渐出现肾功 能损害 。极易发生血栓栓塞并发症。 ?光镜见肾小球基底膜增厚,可伴钉突及双轨,免疫病理见IgG及C3颗粒 样沉积于毛细血管壁。电镜下早期可见基底膜上皮侧电子致密物沉积,肾 小球脏层上皮细胞足突融合。 ? 约20%-35%自发缓解,但随疾病进展疗效逐渐变差。

肾病综合征的病理类型及临 床表现
? 系膜毛细血管性肾小球肾炎(膜增生性肾小球肾炎):

? 男性多见,好发青壮年。
? 约60%表现为肾病综合征,常伴肾炎综合征,几乎均有血尿,常伴肉眼 血尿,肾功能损害、高血压及贫血出现早 。50%-70%C3降低。10年后 约50%发展为慢性肾衰竭。 ?光镜下见系膜细胞及系膜基质弥漫重度增生,免疫病理见IgG及C3颗粒 样沉积于系膜区及毛细血管壁,电镜下系膜区及内皮下可见电子致密物沉 积。 ? 糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应差。

肾病综合征的病理类型及临 床表现
? 局灶节段性肾小球硬化(FSGS):

? 好发青少年男性。
? 临床上以肾病综合征为主要表现,3/4伴血尿, 20%伴肉眼血尿,确诊 时多数患者已有高血压及肾功能减退。 ?光镜下病变呈局灶节段分布,主要表现为受累节段的硬化,相应的肾小 管萎缩,肾间质纤维化。 ? 糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应差。

肾病综合征的并发症
? 感染:与蛋白质营养不良、免疫功能紊乱以及应用糖皮 质激素治疗有关 。

? 血栓、栓塞并发症:血液浓缩(有效血容量减少)及高
脂血症造成血液粘稠度增加;某些蛋白质丢失,及肝代 偿性合成蛋白增加,引起机体凝血、抗凝及纤溶系统失 衡。 ? 急性肾衰竭。 ? 蛋白质及脂肪代谢紊乱。

肾病综合征的治疗
? 一般治疗:严重水肿、低蛋白血症者需卧床休息 。给予 正常量优质蛋白饮食。保证热量供应。水肿时应限盐。

? 对症治疗:利尿消肿。ACEI及ARB以减少尿蛋白。
? 主要治疗:糖皮质激素,细胞毒药物(环磷酰胺、氮芥、

苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等,环孢素,骁悉,FK506,来
氟米特等。 ? 中医药治疗。

小结
? 肾病综合征是肾小球肾炎临床分型中最重要的

一种, ? 主要的临床表现为三高一低,其中大量蛋白尿及低白蛋

白血症为诊断肾病综合征所必须。
? 肾病综合征的病理生理学基础为大量蛋白尿,其结构学

基础为肾小球滤过膜孔径屏障及电荷屏障受损。
? 肾病综合征是一种综合征而非疾病,很多肾小球疾病均 可表现为肾病综合征。

一种通常表现为肾病 综合征的肾小球疾病 膜性肾病

膜性肾病进展
? 发病机制 ? 治疗

膜性肾病发病机制进展
? 免疫复合物产生的机制
? 肾脏损伤的机制

免疫复合物产生机制的研究进展
? 1956年慢性血清病模型
? 1959年主动Heymann肾炎

? 1978年被动Heymann肾炎
? 2002年Ronco新生儿膜性肾病

M型磷脂酶A2受体可能是特发性膜性肾病的靶抗原
M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic Membranous Nephropathy

2009年7月 劳伦斯· 贝克 H· 美国波士顿大学医学院

? 特发性膜性肾病的37例患者中,26例(70%)自身抗体 ? 自身抗体主要为IgG4

? 特异性地识别出存在于肾小球提取物中的一种185-kD糖蛋
白 ? 对该反应蛋白带的质谱分析,检出了M型磷脂酶A2受体 (PLA2R) ? 自身抗体可识别重组PLA2R ? PLA2R在正常人肾小球的足细胞中表达,并与IgG4共定 位于膜性肾病患者肾小球的免疫沉积物中 ? 在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者中则无此现象。

肾脏损伤的机制
? 补体的非经典途径的激活
? 膜攻击复合物形成

补体的旁路途径的激活
? 作用于足突的抗体为IgG4
– IgG4结合C1q的能力弱 – 免疫荧光C1q、C4阴性

膜攻击复合物形成
? C5b-9的形成与疾病活动、预后相关 ? 即使有免疫复合物沉积在上皮细胞下,无 C5b-9形成,不会引起肾损害 ? C5b-9的非细胞溶解作用
– – – – 诱导足细胞产生自由基 刺激足细胞产生蛋白酶、TGF-β 破坏足细胞微丝骨架结构、内质网 促进足细胞凋亡

膜性肾病需要治疗吗?
一百个没治疗的病人的故事

著名的膜肾自然史研究

Prognosis of Untreated Patients with Idiopathic Membranous Nephropathy
Arrigo Schieppati, Lidia Mosconi, Annalisa Perna, Giuliano Mecca, Tullio Bertani, Silvio Garattini, Giuseppe Remuzzi

Volume 329:85-89 July 8, 1993 Number 2

五 年 肌 酐 与 蛋 白 尿 变 化

Figure 1. Mean (+SD) Changes in the Reciprocal of the Serum Creatinine Concentration and in 24-Hour Urinary Protein Excretion in Untreated Patients with Idiopathic Membranous Nephropathy Followed for Five Years.

百名未治病人预后的启示
? 膜肾的自然缓解率很高:60%以上 ? 有效的治疗应当有助于提高缓解率在60%以上

膜性肾病治疗的循证历程
? 激素联合细胞毒性药物 ? 激素联合环孢素 ? 激素联合骁悉

? 静注免疫球蛋白
? 利妥昔单抗

特发性膜性

肾病(IMN)的治疗
推荐表现为肾病综合征(1C )且具备以下条件之一的患

者,才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗:
? ①至少经过6个月的降蛋白尿治疗,但尿蛋白仍持续大 于4 g/d 或维持在高于基线水平50% 以上,且无下降趋 势(1B ); ? ②存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临 床症状(1C); ? ③6~12 个月内血清肌酐升高≥30% ,但估算肾小球滤 过率(eGFR )不低于25~30 ml/(min.1.73m2 ),且 上述改变非肾病综合征并发症所致(2C )

特发性膜性肾病(IMN)的治疗

对于血清肌酐持续>3.5mg/dl(eGFR<30ml/min) 及肾脏体积明显缩小者,建议避免使用免疫抑制治疗(未

分级)。

初始治疗方案
?(1)推荐初始治疗采用口服和静脉皮质激素 (每月交替)以及口服烷化剂,疗程6个月 (1B )。

?(2)建议治疗首选环磷酰胺,而不是苯丁酸氮 芥(CH)(2B )。
?(3)除非肾功能出现恶化,推荐初始治疗结束 后至少再持续治疗6个月,再评估患者是否达到 临床缓解(1C )。

替代治疗方案
? (1)对未选择上述治疗方案或有禁忌证者,推荐使用 环孢素A或他克莫司至少6个月(1C )。 ? (2)若钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI )治疗6 个月未 获得缓解,建议停止继续使用(2C )。 ? (3)若达到完全或部分缓解,建议CNI 剂量按每4~8 周的间期逐渐下调至起始剂量的50% ,且至少维持12 个月(2C )。 ? (4)在初始治疗期间以及出现不能解释的血清肌酐升 高(>20% )时,建议监测CNI 血药浓度(未分级)。 对于膜性肾病不推荐或不建议使用的初始治疗方案包括: 不推荐单独使用皮质激素治疗。

对于膜性肾病不推荐或不建议使用的 初始治疗方案包括:
? 不推荐单独使用皮质激素治疗(1B ); ? 不建议单独使用吗替麦考酚酯(MMF) 治疗(2C ); ? 不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗 (2D ); ? 不建议使用促肾上腺皮质激素(ACTH ) 作为初始治疗(2C )。

对初始治疗方案抵抗IMN 的治疗
? 如对以烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者, 建议使用CNI 治疗(2C ); ? 对以CNI 为基础的初始治疗方案抵抗者,建议 使用烷化剂(2C )。 ? 对于IMN 肾病综合征复发的治疗,当出现肾病 范围蛋白尿复发时,建议重新使用与初始诱导 治疗相同的方案(2D ); ? 对于初始治疗使用为期6个月糖皮质激素-烷化 剂方案的患者,若出现复发,建议该方案仅可 再使用1次(2B )。

问题
? 何为肾病综合征的三高一低? ? 肾病综合征的诊断中最重要的两条是什么? ? 肾病综合征大量蛋白尿的病理学基础是什么? ? 表现为肾病综合征的最主

要原发性、继发性及 遗传性肾小球疾病有哪些? ? 简述膜性肾病的治疗方法?


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