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儿童噬血细胞综合征——实践与思考

发布时间:2013-10-31 08:02:03  

国际输血及血液学杂志2009年第32卷第i期

?专家论坛?

儿童噬血细胞综合征——实践与思考

卢新天

噬血细胞综合征(hemophargocytic

syndrome,

HS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophago—

cytic

1ymphohistiocytosis,HLH)是一组病情进展迅

速、死亡率高的疾病。以往认为HI。H是单核/巨噬细胞系统反应性疾病,表现组织细胞良性增生伴吞噬血细胞现象,归属于组织细胞增生症(histiocytosis)这一组疾病。目前还发现HLH有T淋巴细胞和巨噬细胞/组织细胞的过度激活并引起器官、组织功能损伤。

噬血细胞综合征的分类

HLH分为原发性HLH(pilLH)及继发性HLH

(sHI,H)两大类,其中又分为若干类型(见表1)。原发性HI。H中有两类,一类起病以HI,H为唯一表现的家族性HI。H(FHI,),另一类为容易发生HLH的免疫缺陷综合征,表l列出的均属于原发性免疫缺陷病

表1噬血细胞综合征分类…

原发性或遗传性噬血细胞综合征

家旅性噬m细胞淋巴组织细胞增生征(familialhemophagocytic

1ynlphohistiocytosis,FI,H)

免疫缺陷综合征(immunedeficiencysyndromes)

?Che&ak—Itigashi综合征?Griseelli综合征

?x连锁淋巴增殖综合征?WiskouAhtric?h综合征

?严重联合免疫缺陷综合征

?Lysinuricproteinintolerance

?Hermansky—Pudlak综合征继发性或反应性噬血细胞综合征病毒相戈噬血细胞综合征(virus

associated

hemophargocyticsyn—

drome,VAHS)

?疱疹病毒感染(EB病毒,单纯疱疹病毒,水带状疱疹病毒。巨细胞病毒,人类疱疹病毒6型,人类疱疹病毒8型)?人类免疫缺陷病毒(HIV)

?其他病毒(腺病毒,肝炎病毒,细小病毒,流感病毒)

其他感染相荚噬血细胞综合征(infection—associatedhemophargo

cytiesyndrome,IAHS)

?细菌,包括分枝杆菌和螺旋菌

?寄生虫?真菌

恶性肿瘤相关噬m细胞综合征(mailgnancy—associatedhemophar—

gocytic

syndrome.MA

HS)

淋巴瘤相关噬血细胞综合征(1ymphoma—associatedhemophargo—

eyrie

syndrome.LAHS)

巨噬细胞激活综合征(macrophageactivation

syndrome,MAS),与

自身免疫病相关

I)(31:10.3760/cma.j.issn.1673—419x.2009.01.003

作者单位:100034北京大学第一医院儿科通信作者:卢新天,Email:xtlu@263.net

万方数据

(primaryimmunedeficiencydiseases,PID),病人的表

现除有以反复感染为主要表现的免疫缺陷的特征以外,疾病过程中可以出现HI。H。

噬血细胞综合征的发病机理

研究发现HLH病人体内杀伤T细胞(CTLs)和

NK细胞的细胞杀伤功能明显降低。这种杀伤功能不仅杀伤受到感染的细胞,也杀伤免疫反应的终末细胞,在此过程中触发终未细胞凋亡,后者对于维持免疫系统功能处于稳定状态显得格外重要。HLH病人体内淋巴细胞和巨噬细胞持续处于激活状态,失去控制产

生大量细胞因子,或者称为前炎症冈子(pro—inflam—

matory

cytokines)。主要有TN卜a、ylFN/IL-2受体

(sCD25)、II。一6,1L一8和IL一10等,称为“细胞因子风暴”。另一方面激活的淋巴细胞和巨噬细胞在器官组织内浸润,引发HLH一系列的临床症状。

研究HLH的病理生理机制更多地从FHL着手,发现FHL病人体内的T细胞和巨噬细胞不能肩动细胞凋亡的终木过程。但病人的此类细胞在体外条件下易走向凋亡,提示体内可能存在凋产触发机制的缺陷。凋亡触发缺陷可能存在于主要途径的Fas配体、穿孑L素一粒酶(perforin—granzyme)系统。而穿孑L素一粒酶系统与CTLs和NK细胞的杀伤功能有关[2]。

CTI。S和NK细胞作为免疫反应的效应细胞,通过释放细胞毒颗粒进入效应细胞与靶细胞间的免疫突触来实现其细胞杀伤功能。穿孔素、粒酶和其他色氨酸特异的蛋白酶包装在这些效应细胞内的细胞毒颗粒中,在与靶细胞接合时,颗粒中的穿孑L素在靶细胞膜上形成孔并将颗粒内的粒酶等其他分子导人靶细胞的细胞浆内。粒酶裂解和活化多种细胞浆、线粒体和细胞核等目标,引起靶细胞的凋亡。此过程中穿孔素和粒酶两者协同作用,缺一不可。细胞毒颗粒在效应细胞

表2

FHL的遗传缺陷

国际输血及血液学杂志2111堡箜!!鲞箜!塑

内合成,运输到接合部位,人位(docking)与细胞膜融合,最后释放出成分口]。这是一个复杂的多步骤的生物学过程。

几个与此过程有关的独立的遗传学位点被发现与FHL的病理生理机制有关(表2)。1999年,穿孔素基因(PRFl)突变被确定,基因定位于10q21—22(FHL-2),因种族不同,突变出现于13%~50%的FHL。UNCl3D是第2个发现的与FHL有关的基因,UNCl3D影响细胞毒颗粒的胞外分泌、释放穿孔素和粒酶,UNCl3D基因突变出现于17%~30%的病人。最近发现的第3个与FHL相关的基因syntaxin11,

编码蛋白t-SNARE

syntaxin

11,与细胞毒颗粒细胞

内转运有关,精确机制并不清楚,这种蛋白质只在单核细胞内被发现。另一个位于9q21.3—22的基因突变(FHLl)出现于10%的FHL。

一些免疫缺陷综合征可合并HLH(表1),其中Chediak—Higashi综合征(CHS)、Griscelli综合征(GS)、Hermansky—Pudlak综合征(HPS)同属白化病综合征。国内有CHS病例报告,尚没有GS和HPS病例报告啪。CHS称先天性白细胞异常白化病综合征,为常染色体隐性遗传病,临床表现为部分眼皮肤白化病、出血倾向、神经系统症状,经常出现化脓性感染。85%的患者在疾病进入“加速期”出现HLH。CHS的粒细胞细胞浆内有巨大异常颗粒,在淋巴细胞和单核细胞内也有类似颗粒,呈淡紫色,外周血和骨髓涂片中均可观察到此种细胞内的包涵体。一般认为此类颗粒为细胞内的溶酶体,出现颗粒的细胞为有杀伤功能的细胞。其突变基因为CHSl/LYST(Chediak—Higashi

syndrome

gene/lysosomaltraffickingregulator

gene),称溶酶体运输调控因子。LYST基因突变影响囊泡(细胞毒颗粒)在高尔基体网络间的转运,从而影响囊泡的出胞作用。

Griscelli’S综合征为罕见的常染色体隐性遗传病,表现为白化病和神经系统异常,亦有粒细胞功能异常。GS患者具有MY05A基因异常的GS不会出现HLH。而有RAB27A基因异常的GS才出现细胞免疫缺陷,所有发生HI。H的患者都有RAB27A基因突变,为G孓2型。RAB27A基因编码RAS样的GTP酶,与囊泡的运动有关,Rab27a功能缺陷使囊泡不能与免疫突触处细胞膜成功对接,影响内容物的释放。

X连锁淋巴增殖综合征(X—linked

lymphoprolif—

erative

disease,XLP)一般情况下表现正常,检查可以

发现免疫球蛋白亚类的异常。EB病毒感染的发病表现类似HLH且病情严重危及生命。XLP还可以合并其他疾病,如异常丙种球蛋白血症、淋巴瘤、再生障

万方数据

碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病。XLP有编码SAP蛋白的SH2DIA基因的突变,影响淋巴细胞的信号传导和激活。SAP(SLAM相关蛋白)也称为SH2DIA(src

homology2domainprotein1A)是一种小的含SH2

区的蛋白,是免疫细胞受体的SI。AM(信号淋巴细胞激活分子)家族与同类细胞内信号分子间重要的调节分子,与细胞因子的产生和细胞介导的细胞杀伤功能有关。由于XLP发病即表现为HI。H,国外学者建议所有男性HI。H都进行SAP基冈的筛查。对已确定有SAP基因者的家庭可进行遗传谘询和筛查。

综上所述,所有原发性HI。H有关的已知基因(表2)都与免疫效应细胞的细胞杀伤作用有关。

噬血细胞综合征的诊断标准及临床表现

1991年,Henter等∞1代表组织细胞协会FHL研

究组提出HLH的诊断指南,标准(见表1)主要有5条,包括:①发热;②脾大;③全血细胞减少;④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症;⑤骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞。这个指南在当时的临床工作中具有较好的操作性,但特异性并不理想。2004年,在临床总结及对HLH深人研究的基础上,对原诊断标准修改制订出新的诊断标准L6],在原来5条标准的基础上加入3条标准,即血清铁蛋白升高,血清sCD25(可溶性IL一2受体)增高以及NK细胞活性降低,这3条标准更能反映HLH的疾病的病理生理机制,如sCD25反映的是高细胞因子血症(“细胞冈子风暴”),NK细胞活性降低直接反映杀伤细胞功能。此3条的加入增加了诊断标准的特异性。

除标准中的临床及实验室标准外,其他HLH经常出现的表现还有淋巴结肿大、皮疹、黄疸、水肿,血清LDH明显增高、肝功能损害(肝酶增高、凝血障碍、低白蛋白血症),有神经系统表现可伴有脑脊液蛋白增高、细胞增多及影像学改变。另外,病程可以是持续的,有时有自发的部分缓解,类似反复发作。

符合HLH诊断标准的患者还应对HI。H的类型作出诊断。家族性噬血细胞综合征(FHL)为常染色体隐性遗传疾病。瑞典统计的发病率为1.2/100万儿童/年(约1:50000活产婴)。70%~80%的FLH在1岁前发病,10%患者在生后4周内发病,其中少部分在出生时就可以出现症状。青春期和成人期发病的也有报告。同一家庭内的发病年龄相似,也可能相差1~3岁。HLH的诊断指南中对HI。H诊断作出明确指导,而对于HLH类型的诊断并无详细说明,在临床工作中对符合诊断标准的HLH患者进一步确定类型有一定难度,如FHI。经常无家族史,而EBV又可能是

表3噬血细胞综合征2004(HLH一2004)诊断指南

1.分子生物学诊断符合HLH

2.符合以F诊断标准8条(人和B)中的5条

A.初诊标准,所有患者应进行以下检查,临床标准:

?发热(持续时间≥7天,最高体温≥38.5℃)?脾火(肋下≥3cm)实验室标准:

?血细胞减少(外周斑町以有2系或3系受累)?血红蛋白<90g/I。,(4周内婴JL<100g/i,)血小板<i00×109/L

中性粒细胞<1.0×109/I。

?高甘油t酯血疗和/或低纤维蛋白原血症

甘浦i酯(空腹,≥3.0mmol/L(≥265mg/d1)纤维蛋|,I原≤1.5g/L组织病理学标准:

?骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在(增多),无恶性病证据B.新诊断标准

?NK细胞活性降低或完全缺少?血清铁蛋r1≥500mg/l。

?sCD25(IIf溶性IL2受体)≥2400U/nil

注;①如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞?应复查,可进行其他器官的检查。②下列检查可提供支持诊断的依据:脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高;肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎。支持诊断HLH的表现还有:脑膜刺激征、淋巴结肿大、黄疽、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、高极低街度脂蛋白血症和低极高密度脂蛋白血症。

FHL的触发因素,即FHL可能同时存在EBV感染。HLH一2004诊断标准强调分子生物学的诊断,即带有FLH特有基因者不论有无临床表现可以诊断HLH,比如存在PRFl、UNCl3D突变。从pHLH与sHLH鉴别米看,基因诊断也起到决定性的作用。国外报告的病例,特别是近年报告的病例,大部分都有基囚诊断的结果[783;国内目前尚无基凶诊断病例的报告。继发性HLH应对原发病作出明确诊断。由于HLH部分I临床表现与某些原发疾病相似,或HI。H表现“掩盖”原发疾病的表现,应从临床表现、实验室、影像学等多方面寻找HLH“下面”的原发疾病,比如,仔细研究病史、寻找感染原、肿瘤、自身免疫病的证据。

3.1

噬血细胞综合征鉴别诊断的有关问题

HLH最多见的表现为发热、肝脾大及全血细胞

减少,有类似表现的所有疾病都应排除。HLH临床表现与过去命名的恶性组织细胞病(malignant

histiocy—

tosis,MH)完全相同。以往通过骨髓或外周血细胞形态将两个“疾病”区别并确诊,有很大的局限性。研究证实MH的恶性组织细胞主要为淋巴系来源的细胞,大多数MH实际为间变型大细胞淋巴瘤(A1,C1,)或外周T细胞淋巴瘤(PTcL)。真正起源于组织细胞的恶性肿瘤罕见,占淋巴瘤的1%以下[9]。新的WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中不再应用“恶性组织细胞增多症”一词,将组织细胞恶性肿瘤命名为组织细胞肉

瘤——除病理组织学表现之外,瘤细胞免疫表型应为

万方数据

国际输血及肌液学杂志2009年第32卷第1期

CD68+、CDl63+、溶菌酶+、CDla一、CD21~、CD35一、S100一/+,并且无B细胞、T细胞、髓系细胞以及CD30抗原表达[10|。组织细胞肉瘤的确诊应符合WHo标准,以此才可与HLH进行鉴别。

随着HLH诊断病例数量的增多,发现HLH的很多临床表现与一些危重患者的后续表现存在相似性,比如全身炎症反应综合征(systemic

inflammatory

response

syndrome,SIRS),多在创伤、感染、自身免

疫疾病等情况下出现,其发生的病理生理机制之一为体内免疫系统失控的炎症反应引起的高细胞因子血症,进而引发多器官功能障碍综合征(multiple

organ

dysfunction

syndrome,MODS)“¨。可以发现SIRS

及其引发的MODS与HLH存在相似的病理生理过程及临床表现,临床诊断过程中应重视HLH与SIRS/MODS两者间的鉴另Ⅱ。Castillo[123最近在一篇

评沦中指出,sHLH的诊断标准…发热、两系血细

胞减少、血清铁蛋白增高、噬血细胞增多、甘油=三酯增高、纤维蛋白原降低、NK细胞活性降低、1I。一2a增高、内脏器官肿大全部町以败血症(sepsis)/SIRS/

MODS/MASm现,似乎符合sill,H的诊断标准。然

而这些情况不需化疗及骨髓移植,治疗及预后与HLH十分不同。建议在诊断sHLH时应十分小心,特别是患者出现InL清铁蛋白增高和噬血细胞增多时。

EB病毒相关HLH(EBV—HLH)为国内报告较多的sHI。H。EBV感染分为溶细胞感染、隐性感染、慢性活动性感染(CAEBV)几种主要对人类的感染方式。溶细胞性感染临床表现为传染性单核细胞增多症(IM),隐性感染为带病毒生存状态,临床无症状E”],此两种感染方式的过程中,EBV感染的是B细胞,同时感染者体内产生针对带病毒B细胞的杀伤T细胞(CTLs),起到控制EBV的作用。而在慢性活动性EBV感染过程中,受到感染的细胞不是B细胞而是CD4+的T细胞或NK细胞,研究发现EBV—HLH受到感染的是CD8+的T细胞或NK细胞[1州。由于感染EBV患者的免疫状态不同,患者在感染EBV后的临床类型町以不同,绝大多数人免疫功能正常表现为IM或隐性感染。因免疫状态不同,EBV的血清学表现有时亦不典型(VAC—IgM、VAC-IgG、EA、EBNA、EBER等),相当多的研究提出,以EBV—DNA在外周血细胞或受累器官中的负荷量作为EBV感染的诊断证据。研究也已发现,EBV—HLH或CAEBV体内EBV—DNA的负荷量高于IM和隐性感染[1

5’1

6|。EBV

感染率在亚洲国家(包括中国)较欧美国家明显高,特别是隐性感染者,在检测EBV—DNA时,也可以发现隐性感染者的EBV—DNA负荷量并非很低。由于

国际输血及血液学杂志2009年第32卷第l期

FLH为常染色体隐性遗传方式,一般多无家族史。已知的缺陷基因复盖高达40%的临床病例,而FHL发病的启动因素(trigger)亦常为EBV,所以二者间的鉴别困难,在目前国内尚未开展基因检测的条件下则显得更为困难。因而,对EBV感染的临床及实验研究,对EBV—HLH的发病机制、诊断标准、预后因素的研究还应进行更深入的观察与研究。临床进行HLH相关基因检查十分必要。4噬血细胞综合征的治疗

表4

HLH的治疗选择

HLH的不同病情治疗选择

感染相关的HLH?根据具体情况适当选药?轻型患者单纯抗感染治疗

①非遗传性HLH②年龄>1岁③症状不严重?皮质激素/N球(具备以上3项)

MAS

?CSA/皮质激素

?CSA

①遗传性HI。H②年龄<l岁

③非遗传性HI。H,症状严重

?HLH一94方案

④非遗传性HI。H,皮质激素和IVIG疗效不好(具备以上l项)注:本表改写自参考文献L1“。

HLH病情进展十分迅速,若不进行治疗多数遗传性HI.H在6个月内死亡。确诊后应立即开始治疗,甚至不完全符合诊断标准时也可以在观察病情的同时开始治疗E6|。HLH治疗应从几个环节上控制病

情:①控制严重的高细胞因子血症——引起器官功能

损害、全血细胞减少等严重症状的原因;②抑制T细胞/巨噬细胞的激活(产生高细胞因子血症的原因);③根除已经存在的免疫缺陷,特别对于遗传性HLH来讲,异基因骨髓移植是彻底根除存在缺陷的方法,是目前唯一的根治方法[6’1卜18]。引起HLH的病因不同,因而对不同原因引起的HLH并非采用同一治疗方案,表3可作为参考。治疗sHLH时,治疗原发疾病的同时应关注HLH的变化,有时不采取针对HLH的治疗可能会贻误HI。H最佳治疗时机,而HLH表现轻者治疗原发病即可控制所有病情。异基因骨髓移植的治疗有赖于先期进行的化学/免疫治疗控制临床症状,使患者身体状况达到较稳定的状态,争取时间进行移植前的各种准备n引。由于HLH患者的病情重,特别是三系血细胞进行性下降的患者,支持治疗显得尤为重要。

4.1

遗传性HLH的治疗——HLH一2004方案

HLH一94方案[183是国际组织细胞协会FHL研究

组开展的第一个国际HLH的治疗研究。该方案治疗的患者均为了5岁以下儿童HLH,部分患者有家族

万方数据

表5噬血细胞综合征2004(HLH一2004)治疗方案

早期’冶疗;VP一16150mg/m2,每周2次,第l~2周;

150mg/m2,每周1次,第3~8周。

地塞米松每天10mg/m2,第1~2周;

每天5mg/m2,第3~4周;每天2.5mg/m2,第5~6周;每天1.25mg/m2,第7周;减量至停药,第8周。

CSA每天6mg/kg,分2次服,第1周开始。lTMTX和强的松龙,4次。维持治疗:VP一16150mg/m2,每2周1次;

地塞米松每天10mg/m2,每2周连用3天。CSA谷浓度维持在200mg/L,并观察肾功能。总治疗时间40周。

注:继发性HLH的患者如果在早期治疗后病情不稳定的司以开始虽然HLH-94方案取得比以往治疗好的治疗效(Dex)已减量,而环胞素A(CSA)在第8周才开始应EBV—HLH的治疗

已经发现EBV—LHL的病情严重,死亡率高。以

维持治疗。

史可以明确诊断为FHL,部分患者不能肯定病因但也

不能除外FHL。所有患者均采用化学/免疫治疗,部分患者效果不好或病情控制后又出现复发的患者,则在前期治疗的基础上继续维持治疗,直至进行异基因骨髓移植。2002年发表了HLH一94方案的治疗结果,113例患者平均随访时间3.1年,预计3年存活率为55%--4-_9%。其中25例FHL为51%±20%。20例未行异基因骨髓移植的患者结束治疗12个月以上仍存活,65例进行移植,3年存活率为45%±10%。移植后的3年预计存活率为62%±12%。113例患者中25例死于移植前,25例死于移植后。HLH一94方案使HLH的治疗有了明显进步,多数患者能够不同程度的控制病情,得到宝贵的机会进行骨髓移植。

果,但临床应用中发现,治疗4周以后,由于地塞米松用,此时有患者出现病情复发,因而,组织细胞协会在新制定的HLH-2004方案[61中将CSA提前到第1周时即与Dex和CSA一起应用。HLH-2004方案中的其他治疗内容与HLH一94方案相同。方案适用于FHL及继发性HLH中的重型病例及病情持续存在的病例。表5为HLH一2004方案的简要内容。

4.2

往认为EBV—HLH属于反应性疾病,首选治疗为静脉注射丙种球蛋白和皮质激素。已有研究发现EBV—LHL患者体内存在EBV感染的T细胞或NK细胞呈单克隆性增殖。因此,EBV—I。HL治疗除了要控制高细胞因子血症以外,还要根除克隆性增殖的含有EBV的T细胞或NK细胞,必要时可行骨髓移植。Imashuku等[19]报道对47例EBV—HLH的治疗分析,所有患者为儿童或青年,26例患者开始就用含有VP—

?14?

16的方案;21例患者开始用大剂量静脉注射丙种球蛋白、CSA或皮质激素(单用或联合使用)。没有用VP一16的21例患者中只有1人达到缓解,17人因无效而换用含VP-16的方案;43例用含VP一16方案治疗的患者中34例达到完全缓解,9例达到部分缓解,4年总存活率达到78.3%,确诊后4周内应用VP—16的患者达到90.2%,4周后应用或没有应用VP一16的患者则只能达到56.5%。因此,早期应用VP一16对EBV—HLH的治疗效果起非常重要的作用。因此EBV—HLH可以应用HLH一2002方案治疗。

采用化学/免疫治疗效果不好的HLH患者再次控制病情困难。根据以往治疗MH的经验,应用CHOP方案(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松)有

部分患者有效,可以试用。也可以采用霍奇金淋巴瘤的ACOPP方案(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松、甲基苄肼)与ABVD方案(阿霉素、博来霉素、长春

花碱、氮烯咪胺)等其他的方案[1…,总体来讲哪种方案为最优方案并不明确。Stephan等阳们报告用抗胸腺细胞球蛋向(ATG)治疗6例FHI。患者,所有患者于7天即达到缓解,尽管治疗的患者数量不多,也是可以尝试的方法。

HLH的病理生理机制中高细胞因子血症是重要的致病环节,抗细胞园子治疗可以中和明显增高的细

胞因子,达到控制病情的作用。抗CD25抗体——达

利珠单抗(daclizumab)1-213和抗肿瘤坏死因子2a

(TNF2a)抗体——英夫利昔单抗(infliximab)瞳纠已有

个例报告。治疗前的患者体内的CD25或TNFa水平明显升高,应用后症状缓解且相应的因子水平下降。FHI。及难治性HLH采用上述治疗后如能控制病情,还应及早进行异基因骨髓移植以达彻底治疗。近年来异基因骨髓移植治疗的病例数量明显增多,移植预处理方案的改进已使移植相死亡率有所下降口“,移植后的长期生存率达53%~75%[7-8,23

24]。

总之,d,JLHLH的治疗虽然近年有所进步,但由于疾病的病因复杂且发病机制尚未完全明了,需积累和总结临床治疗经验。面对每一病例,应当仔细权衡治疗的利弊得失,选择适于个体的治疗。

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(收稿U期:2008一12-08)

儿童噬血细胞综合征——实践与思考

作者:

作者单位:

刊名:

英文刊名:

年,卷(期):

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下载时间:2010年4月21日

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