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儿童用药

发布时间:2013-11-19 12:54:35  

儿童用药分析

初晓艺 林彬

第一部分 儿童用药特点

儿童是指14周岁以下的小儿,通常分为新生儿期(neonatal period,出生后28天内)、婴儿期(infancy,出生后1个月~1周岁,亦称乳儿期)、幼儿期(toddlar’s age,1~3周岁)、学龄前期(preschool age,3~6/7周岁)、学龄期 (school age,女6、男7~女12、男13周岁,亦称青春期前)、青春期或少年期(adolescence,女11~12周岁至17~18周岁,男13~14周岁至18~20周岁)。儿童处于生长发育阶段,组织器官的生理功能和生化代谢尚不完善。随着年龄的增长,在解剖、生理、生化、病理、免疫等方面不断变化,如身高、体重、体表面积、组织器官均在逐步增长,在不同阶段有不同的生理生化功能特点,对药物的吸收、分布、生物转化等过程和药物敏感性均有影响。因此,儿童用药并不是成人剂量的简单缩减。儿童用药应正确选择药物,合理使用药物,保证用药安全。

一、新生儿用药特点

新生儿的生理功能及生化代谢过程处于从宫内到宫外生活急剧变化的适应过程,如肺呼吸的建立、消化及排泄功能的启动、血液循环的改变等,这些以迅速变化的生理过程为特征的新生儿期,决定了其对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程,不同于其他年龄组的小儿,更不同于成人,尤其是新生儿脏器发育尚不成熟,多数酶系统不够健全。因此,新生儿的用药诸如给药的剂量、给药的间隔时间、给药的途径等,必须确切掌握新生儿的药动学特点和药效学的规律,才能保证安全有效地用药,既使药物发挥治疗作用,而又不致出现毒性反应。

(一)新生儿药动学的特点

1.药物的吸收

吸收是指药物经用药部位进入血液循环的转运过程,吸收的速度与程度取决于药物的理化特性、机体的状况和给药途径。

(1)口服给药

新生儿胃液接近中性,pH可达6~8,但在出生后24~48h内下降至1 ~3,生后10 天左右回升至6~8,接近中性,然后渐降,至2岁后才逐渐达成人水平。早产儿出生后pH没有下降的过程,而且出生后1周内几乎没有胃酸分泌。因此,新生儿对不耐酸的口服青霉素类(青霉素、氨苄西林、阿莫西林等)吸收完全,生物利用度高,受胃酸破坏少,血药浓度较成人高。新生儿胃排空时间长达6~8h(出生6~8个月后才接近成人),因此,主要在胃部吸收的药物表现吸收完全,如β-内酰胺类抗生素、地高辛等。

新生儿小肠液pH高,可影响药物的化学稳定性和非离子态转运,肠道菌群量少,菌种特点不同且变化较大,由于细菌代谢类型不同,也可影响一些药物的吸收。新生儿肠蠕动不规则,使药物吸收无规律,难以预测,因此新生儿口服给药的吸收与成人不同,有些药物的吸收量和吸收速率增加,如半合成青霉素类,而有些药物则吸收减少,如苯巴比妥和苯妥英

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钠、对乙酰氨基酚等,有些药物的吸收量则与成人相仿,如地西泮、地高辛及易吸收的磺胺类药物等。主要在十二指肠等部位吸收的药物表现吸收缓慢,达峰时间延长,如阿司匹林、红霉素等。

(2)直肠给药 新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点,如直肠灌注地西泮溶液,数分钟后即可达止惊的血药浓度,效果确切,但由于新生儿大便次数多,直肠黏膜受刺激易引起反射性排便,或因粪便的阻塞使药物的吸收不规则,因此宜在小儿排便后进行。使用栓剂应放置于括约肌以上,避免自行脱出。新生儿便秘不宜使用开塞露和甘油栓,宜用液状石蜡或适当地调整饮食,如饮用果汁等。

(3)注射给药 肌内或皮下注射的药物吸收主要取决于局部的血流灌注。新生儿肌肉组织和皮下脂肪少,局部血流灌注不足,药物多滞留于局部组织,有时形成硬肿或结节,影响吸收,肌内注射地高辛、氨基苷类抗生素和地西泮时吸收不规则。故一般不主张肌内或皮下注射给药。

静脉注射给药可使药物直接进入血液循环,是可靠的给药途径,该给药方式尤其适用于急症新生儿,多从头皮或四肢小静脉滴入。一般不通过脐静脉给药,因脐静脉给药可引起肝坏死,脐动脉给药可导致肢体或骨坏死。

对新生儿脑脊液给药,一般取慎重态度,因为新生儿血脑屏障通透力强,静脉给药可使一些药物在脑脊液内达到一定浓度,除非一些药物难以通过血脑屏障,可考虑使用鞘内注射给药,如在治疗结核性脑膜炎时使用链霉素;在治疗脑膜白血病时鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

(4)皮肤黏膜给药 新生儿体表面积相对较大,皮肤角化层薄,皮肤黏膜娇嫩,易破损,局部经皮吸收比成人迅速,尤其在皮肤黏膜有破损时,局部用药过多可致中毒。如大面积使用硼酸制剂,可被皮肤吸收引起腹泻、皮肤病变,以致肝中毒而死亡;使用皮质类固醇软膏,经皮肤吸收后,引起全身中毒,影响生长发育;水杨酸软膏可引起水杨酸中毒;萘甲唑林给新生儿滴鼻或滴眼后可中毒;聚乙烯吡咯烷酮碘可致碘过敏、甲状腺功能减退、皮肤肿痛等。

2.药物的分布

新生儿的早期,药物分布与组织、器官的血流量成正比,但最终分布则取决于组织器官大小、脂肪含量、体液pH、药物脂溶性和与血浆蛋白结合率、体内各种屏障等诸多因素的影响。

(1)体液与细胞外液容量 新生儿总体液量占体重的80% (成人占60%),细胞外液为40%(成人为20%),相对比成人高。由于新生儿体液量大,水溶性的β-内酰胺类、氨基苷类等药物的分布容积增大,一方面会因被细胞外液稀释而浓度下降,降低药物的最大效应,若按体重计算给药量,则应需要加大剂量,另一方面是药物消除速率减慢,药物作用维持时间延长。

由于新生儿脂肪含量低(占体重的12%~15%,早产儿仅1%~3%),脂溶性药物如地西泮等分布容积相对较小,血中游离药物浓度增大,故易出现中毒;而新生儿脑组织脂质含量丰富,血脑屏障发育尚未完善,脂溶性药物易分布入脑,而发生神经系统的不良反应,如

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全身麻醉药、催眠镇静药及吗啡类镇痛药等,故新生儿最好避免使用吗啡及苯巴比妥类药物。

(2)药物与血浆蛋白结合率 新生儿血浆蛋白含量少,药物与其结合率较成人低,如 苯巴比妥的蛋白结合率仅为35%~40% (成人60%),若再患有严重感染、营养不良或低蛋白血症,则药物与血浆蛋白结合得更少。这影响药物的分布,造成游离血药浓度过高,如苯妥英钠游离型占11% (成人仅占6%~7%),使其药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒,因此,当需应用苯二氮卓类、口服抗凝药、青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、水杨酸类、利尿药等高蛋白结合率的药物,应适当减少剂量。

另外,由于新生儿出生后红细胞大量破坏,血中胆红素浓度很高,而葡萄糖醛酸结合能力很低,大部分胆红素与血浆蛋白结合,此时若使用血浆蛋白结合率高的药物(如磺胺、水杨酸盐、呋塞米、苯妥英钠、吲哚美辛、西地兰、水溶性维生素K、氨苄青霉素安钠咖等),可将大量结合型的胆红素游离出来,由于新生儿血脑屏障功能差,游离的胆红素可通过该屏障进入脑脊液与脑核蛋白结合,引起核黄疸。与胆红素竞争结合血浆蛋白的药物见表1。不过,易被药物透过的血脑屏障,亦可有利于抗菌药物对细菌性脑膜炎的治疗。

表1 与胆红素竞争血浆蛋白结合的药物

作用强度

作用极强

作用强

作用较强

作用弱 X线造影剂 新生霉素、吲哚美辛、磺胺甲恶唑、水溶性合成维生素K、 苯唑西林、地西泮、毛花苷丙 水杨酸盐、安钠咖、洛贝林、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、甲苯磺丁脲、毒毛花苷K 醋酰磺胺、红霉素、卡那霉素、青霉素、肾上腺素、泼尼松龙、

氯丙嗪

3.药物的代谢 肝脏是药物代谢的最重要器官。药物在肝脏中的转化包括氧化、还原、水解 (这些为Ⅰ相反应)和结合(为Ⅱ相反应)。新生儿肝脏尚未发育成熟,酶系统发育未趋完善,Ⅰ相反应酶(细胞色素P450,cytochrome P450)的活性于出生一周后才逐渐达成人水平,Ⅱ相反应酶活性则需较长时间才能正常适应。药物代谢在出生头几天主要靠乙酰化反应,此反应酶活性需出生4周才达成人水平,因此,需由乙酰化代谢的磺胺类药物在血中游离型浓度较成人为高。

另外,由于新生儿葡萄糖醛酸转移酶不足,药物与葡萄糖醛酸的结合也显著减少。因此药物在肝脏的代谢率减慢,血浆半衰期延长。如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素等,若不适当调节给药方案(给药剂量、给药间隔及疗程),往往会造成药物蓄积中毒。

新生儿葡萄糖醛酸转移酶不足,肝脏的结合反应主要靠硫酸或甘氨酸的结合来代偿,如对乙酰氨基酚,在成人与葡萄糖醛酸结合,而新生儿可与硫酸结合代谢排泄。因而新生儿对某些药物可以产生与成人不同的代谢产物,如茶碱可转化成咖啡因(只能发生在早产儿),而在成人及小儿体内茶碱被代谢成无活性的3-甲基黄嘌呤及尿酸衍化物后排出体外。

新生霉素有抑制葡萄糖醛酸转移酶的作用,使该酶不能催化胆红素与葡萄糖醛酸的结药物名称

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合,而引起高胆红素血症。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的新生儿,可因使用了伯氨喹、丙磺舒、磺胺或呋喃类药物而造成溶血,所以新生儿用药时一定要考虑到肝酶的成熟情况。

4.药物的排泄 大多数药物最终通过肾脏排泄,其次还可通过胆汁、肺、汗腺、乳 腺、唾液腺等排泄。

新生儿肾脏是药物排泄的主要器官。新生儿肾脏组织结构未发育完全,肾脏清除药物的能力显著低于其他年龄组,新生儿肾小球滤过率和肾小管分泌率只相当成人的1/8~1/5,早产儿更低。这种情况需2个月后才能逐渐完善,8~12个月后才能达到成人水平。由于肾脏清除率低,往往造成血药浓度过高,半衰期延长,许多药物及其代谢物易在体内发生蓄积中毒,如氨基苷类抗生素、地高辛、呋塞米、吲哚美辛、青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、呋喃妥因、杆菌肽等。这些药物应列为新生儿慎用药或禁用药。

新生儿用药情况十分复杂,尤其是早产儿,既不同于足月儿,更不同于年长儿,必须要结合各自的生理特点用药,一般要求剂量要小,给药次数要少,疗程不宜过久,间隔时间要适当延长。对于1周内的新生儿,主张每I2h给药一次,1周以上的新生儿每8h给药一次。若为毒性强的药物(如卡那霉素)每日只能给药1次。新生儿随着年龄的增大,生理功能逐日成熟,此时即应恢复到一般用量和方法,否则药物浓度降低也会影响疗效。

(二)各器官系统药物对新生儿的影响

1.中枢神经抑制药对新生儿的影响 孕妇产前给予中枢神经系统抑制药,常可造成新生儿缺氧脑损伤,中枢神经和周围神经障碍,四肢松软,吸吮无力,甚至生后窒息,呼吸抑制。当深度中毒时,切断脐带可使新生儿致死。因此产前孕妇应慎用各种中枢神经抑制药。

(1)麻醉药 吸入麻醉药(乙醚、三氯甲烷、氟烷和氧化亚氮)都易通过胎盘,产前应用可使新生儿受到抑制。吸人麻醉药过量时,应增加肺部的换气量来救治。

(2)成瘾性镇痛药 胎儿及出生不足6个月的婴儿,对吗啡及其人工合成代用品哌替啶、喷他佐辛、芬太尼、美沙酮、阿法罗定等都非常敏感。因为他们的血脑屏障功能尚未健全,这类药物可直接进入脑脊液,对呼吸中枢产生抑制,胎儿出生后可能窒息,新生儿易产生戒断症状,表现为激动、抽搐、高声哭叫,此时可用吗啡受体拮抗剂烯丙吗啡或纳洛酮拮抗这类药对中枢的抑制作用和成瘾性。

(3)镇静催眠药 由于胎儿和新生儿肝肾功能尚未发育成熟,代谢排泄能力差,巴比妥类催眠药可在体内蓄积造成对胎儿或新生儿的抑制。当孕妇巴比妥中毒时,药物的胎血浓度比母血中髙,此时不宜用中枢兴奋药解救,可用碱性药物(如碳酸氢钠)碱化孕妇尿液促其排泄。分娩前使用地西泮可使胎儿娩出后窒息,体温不升,四肢松软,周围神经和中枢神经障碍。其他催眠药如副醛、水合氯醛等均能通过胎盘引起新生儿嗜睡、中枢抑制等。

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2.抗高血压药对新生儿的影响 孕妇被给予利血平后,约有10%的新生儿出现嗜睡、心动过缓、厌食、鼻充血、呼吸抑制等严重不良反应,并可持续5~6日,故产前2周应停用利血平,以保证胎儿安全。分娩时产妇若应用美加明能使早产儿发生麻痹性肠绞痛、低血压及骨髓抑制。

3.抗甲状腺素药对新生儿的影响 妊娠4个月胎儿甲状腺开始有功能活动,任何一种抗甲状腺素药物都能影响胎儿甲状腺功能和甲状腺-垂体轴的发育。这是因为该类药物能通过胎盘,而母体的促甲状腺激素和甲状腺激素则不能足量地通过胎盘。硫脲衍生物可通过胎盘抑制甲状腺激素的合成,可导致死胎和克汀病;还可能引起胎儿甲状腺肿大,从而压迫新生儿呼吸,造成窒息,肿大的甲状腺一般出生后可逐渐消退。

4.其他药物的影响 注射用氨基苷类抗生素均能通过胎盘,可能损害胎儿第8对脑神经而致先天性耳聋;孕妇服用氯喹可使新生儿发生惊厥、智力障碍和先天性耳聋;新生儿尤其是早产儿,使用氯霉素可致“灰婴综合征”;多黏菌素、杆菌肽可损伤新生儿肾小管;头孢噻啶、万古霉素均有较强的肾毒性,新生儿不宜应用。孕妇应慎用噻嗪类利尿剂,因为除了可以引起母体胰腺炎外,尚可引起新生儿血小板减少或发生死胎的危险。妊娠期缺乏维生素A可引起新生儿白内障。孕妇若摄人过多的维生素D,可使新生儿血钙过髙、智力障碍、肾和肺小动脉狭窄和高血压。妊娠期使用锂盐,可致新生儿青紫和骨骼肌松弛。

二、婴幼儿期用药特点

婴儿期生长迅速,体格发育显著加快,而其组织器官的功能亦日趋成熟,但婴儿期消化吸收功能仍不完善,易发生消化与营养紊乱,因此,抗病能力弱,易患感染性疾病。幼儿期的智力发育较为突出,因此,应密切注意药物对婴幼儿的发育尤其是对智力发育的损害,如氨基苷类抗生素的中枢神经系统的毒性,早期很难发现,一旦出现听神经受损,则多成聋哑,造成终身残疾。因此,婴幼儿用药,应根据其年龄、病种、病情和身体状况谨慎选择,严格掌握用药剂量,必要时应进行血药浓度监测。

(一)婴幼儿药动学特点

1.药物的吸收 婴幼儿口服给药时,因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服,易造成呛咳及气管异物,因此宜用合剂、颗粒剂等制剂替代片剂、丸剂等制剂,但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎,混悬剂在使用前应充分摇匀,服用肠溶片或控释片时,不能压碎,否则影响药物疗效,造成刺激,引起恶心、呕吐等,或失去肠溶或控释效果。婴幼儿胃内酸度仍低于成人,因此,对苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等弱酸性药物口服吸收减少,而弱碱性药物、青霉素类等药物吸收增加。婴幼儿胃排空时间缩短,十二指肠对药物的吸收速度快于新生儿。对危重患者,因皮下、肌内注射吸收不完全,为达有效血药浓度,宜静注给药。有些药物还可使用滴剂、喷雾剂、栓剂,通过口腔、鼻、眼、直肠等黏膜和皮肤给药吸收。

2.药物的分布 婴幼儿体液总量和细胞外液比例仍高于成人,水溶性药物往往被细胞外液稀释而浓度下降。同时,因其体液调节功能差,脱水时可影响药物的分布和血药浓度。由于血浆蛋白含量较成人低,与药物的结合率下降,使一些高蛋白结合率的药物血中游离型增多,作用增强,易导致毒性反应。婴幼儿血脑屏障功能差而通透性较强,致某些药物易进

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入脑脊液,如服用吡哌酸偶可致颅内压增高。

3.药物的代谢 由于婴幼儿期的肝脏相对较大,肝脏的药物代谢能力高于新生儿,甚至高于成人,主要经肝代谢消除的药物如茶碱、地西泮、苯妥英钠等消除半衰期较成人为短。

4.药物的排泄 婴幼儿期肾血流量、肾小球滤过率迅速增加,出生后6~12个月可达成人值,肾小管的排泌功能亦于出生后7~12个月接近成人水平,故一些经肾排泄的药物总消除率较成人为高。

(二)主要器官系统用药对婴幼儿的影响

1.中枢神经系统药物 吗啡、哌替啶等药物,易引起婴幼儿出现呼吸抑制等中毒现象,应禁用。婴幼儿对镇静药、抗惊厥药或洋地黄毒苷等的耐受性较大,不过敏感性可随年龄增长而增强,故应用剂量应随年龄适当调整。而氨茶碱虽非中枢兴奋药,但婴幼儿应用后可出现兴奋作用,故使用时应谨慎。

2.呼吸系统药物 婴幼儿的气道较狭窄,呼吸道发生炎症时黏膜肿胀,渗出物多,因婴幼儿尚不会咳痰,往往易发生气道阻塞性呼吸困难,因此治疗时应以祛痰消炎为主,不宜使用可待因等中枢性镇咳药,以防加重气道阻塞和呼吸困难。氨茶碱虽可用于婴幼儿哮喘治疗,但其治疗指数较小,且应注意其屮枢兴奋的不良反应。

3.消化系统药物 婴幼儿腹泻吋,不宜过早使用止泻药,因其可使肠毒素吸收加快而加重病情,宜口服补液防止脱水和电解质紊乱,亦可使用调整肠微生态制剂。若发生便秘,不宜使用导泻药,而以调整饮食为主,避免因腹泻不止引起脱水。

三、3岁以上儿童用药的特点

3岁以上的儿童,体格发育稳步增长,智能发育日趋完善,进人青春发育早期后,第二性征开始出现。这一时期主要用药特点为:

1.对影响神经、骨骼发育和内分泌的药物特别敏感 如长期服用中枢神经抑制剂可造成中枢神经及智力的损害。长期服用类固醇皮质激素可造成难愈性骨质疏松症,影响儿童的生长,四环素类抗生素吸收入血后与血钙结合,形成不解离的络合物沉积于儿童的骨骼牙齿中,使骨质黄染,影响骨骼发育,并使颅内压增高,智力低下,故孕妇及8岁以下小儿应禁用四环素。喹诺酮类类药物动物实验表明,可影响幼狗软骨的发育。在人类尚无试验证明,但可引起关节肿痛,故在儿童期不主张使用。雄激素长期使用,可使骨骼闭合过早,影响发育,甚至使男童性早熟,女婴男性化。10岁以下患儿长期服用阿司匹林可引起水杨酸盐中毒症状。有报道,阿司匹林用于病毒性感染性疾病,可使儿童发生瑞氏综合征(Reye′s syndrome),表现为严重的恶心、呕吐和突然的神智改变,中枢神经系统功能的变化可由轻度记忆力减退和嗜睡到周期性定向障碍和激惹发作,常常很快发展到昏迷,在急性脑病的同时有肝脏和其他器官脂肪浸润,病死率达40%。某些国家规定在怀疑有病毒感染期间,12岁以下的儿童禁用阿司匹林,用对乙酰氨基酚代替。我国报道罕见,可能与特异体质及种族遗传因素有关,但也应引起注意。

2.对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物非常敏感 3岁以上的儿童新陈代谢旺盛,水盐转换率较成人快,但对水及电解质的调节功能差,容易失衡,对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物非常敏感,较成人易中毒。在应用利尿剂时也容易产生电解质紊乱,引起低钠、低钾现

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象,故应间歇给药,且剂量不宜过大。低氧血症、酸中毒可增强异丙肾上腺素的毒性反应,发生室性心动过速。其他意外中毒事故也容易发生,因此在此期间使用药物应十分注意。

四、儿童用药原则

儿童是一个特殊群体,安全、有效、经济、合理用药对我国广大儿童的健康成长是至关重要的问题。儿童用药应遵循一下原则:

(一)明确诊断,合理选药

疾病是一个复杂的过程,查明病因是诊断疾病的关键,应根据病史、体检及实验室检查结果,综合判断,明确诊断,对因施治,对症下药。如对感染性疾病应尽早做出病原学诊断,才有利于抗感染药的选用;药物的选用,不仅要考虑疗效,还应考虑其毒副作用和药动学特点,如白喉杆菌感染,虽氯霉素对白喉杆菌作用强,但其毒性大,故首选治疗药应是红霉素,同时亦应依据病情选药,如肺炎并发急性心力衰竭,应选速效强心药毛花苷C(注射用),而慢性充血性心力衰竭则选地高辛。若一种药能控制或治愈时,则不再使用第二种药物,只有对如亚急性心内膜炎、败血症、铜绿假单胞菌感染等难治性疾病,才必须采用联合用药治疗。同时,治疗考虑应全面,除药物治疗外,不要忽视营养支持疗法、心理行为矫治等。

(二)防止抗生素、糖皮质激素等药物的滥用

治疗儿童的上呼吸道感染或普通感冒时,使用抗菌药尤其是抗生素者高达99%,然而这种感染的初期往往是病毒感染,而抗菌药仅限用于细菌感染,对病毒感染无效。对诸如肠痉挛、单纯性腹泻、一般的伤风感冒等非感染性疾病,不宜一见患儿发烧就用抗生素,即使是婴幼儿感染性腹泻,亦有63%左右是由轮状病毒和肠产毒性大肠杆菌引起,此时使用抗生素治疗,既不能缩短病程,亦不能减轻腹泻症状,相反会导致耐药菌株的产生,给治疗造成困难。抗菌药物的滥用或使用不当,还将产生其他不良反应,甚至危及生命,如大剂量使用青霉素可引起神经毒性,长期应用红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素可导致肝损害,因此伴有肝功不全患儿,不宜选用主要由肝代谢的四环素、利福平、酯类红霉素、氯霉素、林可霉素等抗生素;如果伴有肾功不全时,则不宜选用氨基苷类、四环素、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、头孢噻啶等抗生素。喹诺酮类药物可能对骨关节及软骨组织的损伤及长期使用广谱抗生素尤其是与糖皮质激素联用,由于后者可致免疫功能低下,而可引起真菌(白色念珠菌、曲菌、毛霉菌)或耐药菌的二重感染等,若不及时诊断治疗,常可致死。

糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗免疫等作用,常用于白血病、肾病综合征、急性严重感染等有良好的治疗作用,但不良反应多,尤其是抑制免疫功能、抑制生长发育、抑制骨骼生长及易患感染性疾病,因此亦不能滥用,尤其是诊断未明时,不能凡发烧即使用糖皮质激素,只能在高烧伴明显中毒症状或中毒休克时,才是最佳的用药指征。同时,长期应用糖皮质激素应注意避免诱发结核病、糖尿病、溃疡病、髙血压及菌群失调等。

在农村及基层医疗卫生单位,还应严格掌握维生素、解热镇痛药、血液制品如丙种球蛋白等的应用指征,避免药物滥用或不合理应用。

(三)选择适宜的药物剂型及给药途径

药物剂型和给药途径间接影响药物的生物利用度和体内过程,从而影响疗效,故应予以重视。

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1.口服 一般病症及年长儿童尽量采用口服给药,口服的药物剂型较多,如溶液剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、片剂、粉剂等,但对儿童来说,溶液剂优于片剂、粉剂,果味溶液更适用于儿童,如地高辛醑剂;糖浆剂口感好,易吸收,如苯海拉明糖浆,适用于儿章荨麻疹及其他过敏性疾病;含糖颗粒剂儿童适宜,糖衣片年长儿可吞服,以减少对胃黏膜刺激。

2.注射 儿童肌肉血管丰富,肌注有利于药物吸收,但对组织有刺激性药物或过酸过碱的药物不宜作肌内注射,如氯化钙、磺胺嘧啶钠、青霉素钾。预防注射仍采用皮下注射,糖尿病患儿的胰岛素治疗可在腹部和大腿内外侧有序地进行皮下注射。新生儿及危重病患儿大多采用静注或静滴,作用迅速,疗效确实可靠,使败血症、细菌性脑膜炎、心内膜炎等重症治愈率大大提高。但并不是所有的药物或所有的疾病都能够或需要静脉给药的,如维生素B1、B12等不宜静脉注射。因眼-血屏障作用,静脉给药对内眼疾患难以奏效。静脉给药,应按规定速度滴注,不可过快过急。要防止药物渗出引起组织坏死。注射时需经常变换注射部位,防止反复应用同一血管引起血栓静脉炎。

3.其他途径 哮喘治疗,可经呼吸道吸入给药;化脓性结膜炎、中耳炎、鼻炎可加 用抗菌滴眼液、滴耳液和滴鼻液;口腔溃疡、咽炎可用消毒漱口液漱口或喉片口含;胸腔、心包腔、腹腔、关节腔等的化脓性积液,可在穿刺后局部加用抗菌药,以增强杀菌抗炎作用。不宜使用栓剂直肠给药,因儿童直肠黏膜较敏感,排便次数多而药物不易保留在直肠中,导致吸收不规则。婴幼儿和新生儿的皮肤角质层薄,局部经皮给药或使用外用制剂时,导致大面积经皮吸收而可能引起全身中毒。

(四)严格掌握用药的剂量,个体化给药

儿童用药剂量计算方法有十余种之多,但常用的是:①根据体重计算,即小儿剂量=成人剂量×小儿体重/70kg,此法特点是简单易记,但可能对年幼儿偏小,年长儿或体重过重儿偏大,虽可用标准体重计算,但对特殊性体型应相应增减。②根据成人剂量折算,表2来自中国药典,临床应用安全。③根据体表面积计算,即小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积(m2)/1.73m2,小儿体表而积=体重×0.035+0.1,10岁以上儿童,每增5kg体重,增加0.lm2体表面积,此法计算比较合理和较为精确。注意许多药物在不同患儿有很大的个体差异,如肥胖儿童的药物分布与普通儿童不同,体内药物浓度也具有差异,故要注意药物的个体化,最好是进行血药浓度的监测,肥胖儿童的个体化给药也是当前应予以关注的问题。

表2 小儿剂量折算表

小儿年龄

初生~1个月

1个月~6个月

6个月~1岁

1岁~2岁 相当成人用量比例 1/18 ~1/14 1/14~1/7 1/7~1/5 1/5~1/4 小儿年龄 2岁~4岁 1岁~6岁 6岁~9岁 9岁~14岁 相当成人用量比例 1/4~1/3 1/3~2/5 2/5~1/2 1/2~2/3

(五)注意给药时间和间隔

给药时间的确定,应考虑药物的性质及作用,机体的消化吸收功能,尤其是生物钟等诸多因素。通常的给药时间为:①肾上腺皮质激素,应在早晨8点钟服药,以减轻药源性肾上腺皮质功能减退;②抗酸药、健胃药、胃黏膜保护药、收敛止泻药、利胆药与肠溶

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片、胶囊剂等,宜在进餐前30min服药;③胃蛋白酶、酵母等消化药应于进餐前后片刻服用;④水杨酸类、奎尼丁、铁剂等具胃肠道刺激性的及吸收缓慢的维生素类药物,宜在进餐后15~30min服;⑤驱肠虫药宜于清晨空腹;⑥催眠药、抗肿瘤药、缓泻药及抗过敏药等一般于睡前用药。

一般以药物的一个消除半衰期为准来确定给药间隔,如磺胺多辛的半衰期为150h,故毎周仅给药1次。但青霉素的半衰期仅30min,其给药间隔并非是30min,原因是青霉素为繁殖期杀菌药,一次给药杀灭正处生长繁殖期的细菌后,有待静止期的细菌进入繁殖时再次给药,故其给药间隔为4~6h。给药间隔确定还应结合给药剂量、患儿的身体状况及肝、肾功能等进行综合考虑。

(六)重视用药的依从性

依从性(compliance)乂称顺从性、顺应性,是患儿对治疗药物接受的程度。患儿往往不能自觉地克服用药过程中给其带来的异常口感或注射疼痛而拒绝治疗,不仅可引起患儿哭闹、挣扎反抗,造成用药量不足或注射针头折断等意外情况,还给患儿心理上加重对治疗的恐惧,提高用药的依从性,可从以下几个方面考虑:①在保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程,研究证明,每天服药1次,依从性可达75%,而每天服药4次,依从性仅42%; 3~5天为一疗程,依从性为51%,而7天为1疗程时,依从性仅为20%;因此,可选用一些半衰期相对长些或长效、缓释、控释制剂,如下呼吸道感染推荐应用阿奇霉素是由于其半衰期长达68h,采用每天给药1次,3天为一疗程,从而提高了依从性;②建议生产适合儿科使用的药物制剂和规格,亦是当前为提高依从性而迫切需要解决的问题,如多生产能口服的制剂替代只能注射的制剂,且能解决喂药困难而生产糖浆剂、含糖颗粒剂并加一些口感好的果味香料,使患儿乐于接受,同时,注意针对不同年龄生产与年龄相适应规格的滴剂、混悬剂、咀嚼片或泡腾片,还可附带配置计量杯和特殊防护装置,保证每次用药的准确,避免浪费和提高用药安全性。

第二部分 儿童用药案例分析

案例一 患儿,女性,1岁半,体重10kg,发热、轻咳3天,伴流涕。给予布洛芬混悬液7.5ml/次(混悬液:20mg/ml,100ml/瓶)口服。

分析:①退热药选择:FDA推荐对乙酰氨基酚为婴幼儿退热用药,3岁以下幼儿因肝肾功能发育不完善,应慎用;6个月以下小儿慎用布洛芬;吲哚美辛在幼儿体内代谢缓慢,半衰期长达18~28h,对幼儿血小板抑制作用较强,可能产生严重的全身毒性反应,如肾毒性、出血性肠炎、坏死性小肠结肠炎等,因此14岁以下儿童禁用。建议选择对乙酰氨基酚或布洛芬,同时可以辅以酒精擦浴、冰枕等物理降温方法。②退热药剂型选择和剂量确定:对乙酰氨基酚和布洛芬有混悬液、混悬滴剂、片剂等剂型,小儿宜选择液体制剂如混悬剂和混悬滴剂。对乙酰氨基酚(混悬滴剂:100mg/ml,15ml/瓶;混悬液:32mg/ml,100ml/瓶)参照国外用量每次10~15mg/kg,或参照说明书上年龄、体重计量表,用滴管或量杯量取。每天不超过4次。滴剂:1~1.5ml/次;混悬液:3~5ml/次。布洛芬(混悬滴剂:40mg/ml,15ml/瓶;混悬液:20mg/ml,100ml/瓶)每次5~10mg/kg,该患儿应使用剂量为

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50~100mg/次,或参照说明书上年龄、体重计量表,用滴管或量杯量取。故该患儿布洛芬剂量偏大,建议为3-5ml/次,每天不超过4次。

案例二 患儿,男,1个月,鼻出血1天。查体:鼻衄,四肢淤点淤斑。实验室检查:凝血酶原时间(PT)>100s,白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)>100s。诊为:维生素K缺乏。给予静脉注射维生素K1治疗。患儿用药1分钟后出现气促、喘憋,15分钟后出现红色皮疹。停药后,不良反应的症状、体征消失。

分析 维生素K1注射液说明书提示,本品一般应采用肌内和皮下注射的给药途径,特殊情况下患者可使用静脉注射。静脉注射时宜缓慢,给药速度不应超过 1mg/min;静注过快(超过5mg/min)可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等。病例报告分析显示,95.3%的严重不良反应/事件报告为静脉途径给药。本例情况应属于错误的给药途径。

案例三 患儿,男,4岁,咳嗽5天,发热1天,体温39℃,伴流涕,诊为:上呼吸道感染。处方:肺炎合剂20ml,一日3次;阿司匹林泡腾片200mg/次,需要时服。家长将阿司匹林泡腾片掰成四份,让患儿配合白开水吞服,造成患儿恶心、上腹不适。

分析 由于对胃刺激,阿司匹林一般被制成肠溶片,用水冲服。在用于发热或镇痛时,为迅速发挥疗效,可制成泡腾片,用温开水溶解后服用。泡腾片中柠檬酸钠的缓冲作用以及碳酸氢钠的中和作用降低了阿司匹林对胃肠道的刺激,副作用较普通片剂低。患儿家长的服药方法显然错误。

案例四 患儿,男,4岁,体重15kg,主诉:咳嗽5天,发热2天。查体:体温38.5℃,呼吸30次/分,咽充血,双侧扁桃体不大,双肺呼吸音粗,双肺可闻及细湿音。实验室检查:WBC 13.9×109/L,N 89.2%。给予头孢氨苄颗粒500mg/次,一日3次,抗感染治疗。

分析 头孢氨苄为半合成的第一代口服头孢菌素,口服吸收良好,半衰期仅为0.6~1小时,属时间依赖型抗菌药物,应采取一日多次给药形式。头孢氨苄(说明书)成人剂量:250~500 mg/次,每6小时一次;儿童剂量:按体重一日量为25~50mg/kg,每6小时一次或一日2~4次。患儿4岁体重约15公斤,一次给药用量已达到成人剂量(一次500mg),属于超剂量用药。

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一、单选题:共10个

1.肝功不全时,宜选用下列哪项( )

A四环素 B林可霉素 C利福平 D氨苄青霉素

2.伴肾功不全时,宜选用下列哪项( )

A氨基苷类 B林可霉素 C四环素 D多黏菌素

3.6个月~1岁用药量相当成人用量比例( )

A1/7~1/5 B1/18 ~1/14 C1/14~1/7 D1/4~1/3

4.下列哪种药物不宜在进餐前30min服药( )

A抗酸药 B健胃药 C缓泻药 D胃黏膜保护药

5.下列哪项不宜睡前用药( )

A催眠药 B抗肿瘤药 C抗过敏药 D肾上腺皮质激素

6.下列哪项不宜在进餐后15~30min服( )

A水杨酸类 B健胃药 C铁剂 D奎尼丁

7.新生儿对下列哪种药物的吸收量则与成人不同( )

A苯巴比妥 B地西泮 C地高辛 D易吸收的磺胺类药物

8.下列哪项药物易分布入脑,而发生神经系统的不良反应( )

A青霉素 B氨基苷类 C吗啡类镇痛药 D氨苄青霉素

9.小儿剂量根据体表面积计算方法为( )

A小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积(m2)/1.73m2,小儿体表而积=体重×0.035+0.1,10岁以上儿童,每增10kg体重,增加0.lm2体表面积;

B小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积(m2)/1.73m2,小儿体表而积=体重×0.035+0.1,10岁以上儿童,每增5kg体重,增加0.lm2体表面积;

C小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积(m2)/1.73m2,小儿体表而积=体重×0.05+0.1,10岁以上儿童,每增5kg体重,增加0.lm2体表面积;

D小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积(m2)/1.73m2,小儿体表而积=体重×0.05+0.1,10岁以上儿童,每增10kg体重,增加0.lm2体表面积

10.3岁以上的儿童的特点除了( )

A对利尿药不敏感 B新陈代谢旺盛 C水盐转换率较成人快 D水及电解质的调节功能差

二、多选题:共5个

1.吸收的速度与程度决定于( )

A药物的理化特性 B机体的状况 C选择的给药途径

D体内屏障 E血浆蛋白结合率

2.新生儿对下列哪些药物吸收完全,生物利用度高,受胃酸破坏少,血药浓度较成人高。( )

A青霉素 B阿司匹林 C红霉素 D氨苄西林 E阿莫西林

3.新生儿口服给药的吸收与成人不同,有些药物的吸收量和吸收速率减少,如( )

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A青霉素 B苯巴比妥 C苯妥英钠 D对乙酰氨基酚 E阿莫西林

4.新生儿便秘不宜采用下列哪种治疗( )

A开塞露 B饮用果汁 C将栓剂放置于括约肌以上 D液体石蜡 E甘油栓

5.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的新生儿,可因使用了下列哪些药物而造成溶血( ) A伯氨喹 B丙磺舒 C磺胺 D呋喃类药物 E阿司匹林

三、判断题:共15个

( )1.新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点,如直肠灌注地西泮溶液,数分钟后即可达止惊的血药浓度,效果确切。

( )2.氨茶碱虽非中枢兴奋药,婴幼儿应用后不良反应较小。

( )3.新生儿使用脂溶性药物,由于药物在细胞外液被稀释,浓度降低,按体重计算药量时,应考虑给予加大剂量。

( )4.由于新生儿血管细,故一般不采用静脉给药,一般不主张肌内或皮下注射给药。 ( )5.新生儿血浆蛋白含量少,药物与其结合率较成人低,游离血药浓度过高,易引起不良反应和中毒。

( )6.新生儿使用血浆蛋白结合率低的药物(如磺胺、水杨酸盐等),可引起核黄疸。 ( )7.诊断未明的发烧应使用糖皮质激素退热。

( )8.婴幼儿和新生儿的皮肤角质层薄,局部经皮给药或使用外用制剂时,易经皮吸收,大剂量使用易出现中毒。

( )9.喹诺酮类药物动物实验表明,可影响幼狗软骨的发育。在人类尚无试验证明,因此可用于儿童期。

( )10.给药间隔主要取决于半衰期,与给药剂量、患儿的身体状况及肝、肾功能等无关。

( )11.提高依从性可以在保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程。

( )12.12岁以下考虑儿童发热首选阿司匹林。

( )13.泡腾片不宜掰开服用。

( )14.妊娠期缺乏维生素A可引起新生儿白内障,故应多补充维生素A。

( )15.除了对亚急性心内膜炎、败血症、铜绿假单胞菌感染等难治性疾病采用联合用药治疗,若一种药能控制或治愈时,不再使用第二种药物。

单选题答案:1D 2B 3A 4C 5D 6B 7A 8C 9B 10A

多选题答案:1ABC 2ADE 3BCD 4AE 5ABCD

判断题答案:1√ 2× 3× 4× 5√ 6× 7× 8√ 9× 10× 11√ 12× 13√ 14× 15√

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